Мембранный плазмаферез в неонатологии

Резюме

 

Критические состояния в неонатологии во многом зависят от таких осложнений течения беременности, как преэклампсия, резус-конфликты, внутриутробная инфекция, особенно при недоношенности. Во многом это является результатом накопления различных токсичных веществ в циркуляции плода. При этом происходит повышенная проницаемость сосудов с развитием токсического отёка лёгких, являющегося главной причиной респираторного дистресса новорождённых, развивающегося по «взрослому типу». Токсичные продукты, проникающие в альвеолу, разрушают и сурфактант. Экзогенный сурфактант в таких случаях подвергается такому же разрушению. Наиболее патогенетически обоснованным при этом является детоксикация, наилучшим способом которой является плазмообмен с применением метода шприцевого мембранного плазмафереза. Прекращение поступления токсичных веществ в альвеолу способствует восстановлению и сурфактанта.

 

Abstract

Critical conditions in neonatology largely depend on the course of pregnancy complications such as preeclampsia, Rhesus-conflict, intrauterine infection, especially in prematurity. This is largely the result of the accumulation of various toxic substances in the fetal circulation. Thus there is increased vascular permeability with the development of toxic pulmonary edema, which is the main cause of neonatal respiratory distress, by developing as "adult type". Toxic products, penetrating into the alveolus, destroy and surfactant. Exogenous surfactant in such cases, exposed to the same degradation. Most reasonable in this pathogenesis is detoxification, which is the best way to plasma exchange using the method of syringe membrane plasmapheresis. Termination of toxic substances entrance in the alveolus helps to restore the surfactant also.

Key words: endotoxicosis, respiratory distress syndrome, surfactant, detoxication, membrane plasmapheresis.

Многие осложнения беременности, в особенности такие, как преэклампсия, обострения хронических урогенитальных инфекций, резус-конфликты и другие, сопровождаются нарушениями внутриутробного развития плода. Эти осложнения являются основными причинами и его внутриутробной гибели. Они способствуют преждевременным родам, при которых, даже родившийся живым, новорождённый находится в крайне тяжёлом состоянии с комплексом полиорганных расстройств, не поддающихся коррекции ни с помощью искусственной или вспомогательной вентиляции лёгких с кислородом или барокамеры, ни антибиотиков или каких-либо иных медикаментов.

Это происходит потому, что в циркуляции, интерстиции и клетках организма находятся в огромных количествах разнообразные токсичные продукты, не дающие возможности восстановить нормальный метаболизм органов и тканей с развитием целого ряда порочных кругов. Токсический пресс не даёт возможности наладить нормальную функцию гепатоцитов, альвеолоцитов, нейронов, паренхимы почек, что тормозит восстановление естественных процессов детоксикации, выделения и газообмена. Разорвать эти порочные круги без выведения из организма токсичных продуктов практически невозможно, что и объясняет значительную частоту ранней неонатальной смертности, а якобы выздоровевший ребёнок обречён с детских лет остаться хронически больным, страдающим заболеваниями головного мозга, печени, почек, лёгких, различными проявлениями аллергии и иммунных сдвигов [Жерносеков И.И., 1989].

Частота расстройств нервной системы новорождённых при преэклампсии их матерей достигает 15%. Чаще всего это гипоксические и ишемические повреждения с последующей инвалидизацией детей [Барашнев Ю.И., 1996]. Такая энцефалопатия является следствием тяжёлых метаболических расстройств в тканях головного мозга, своего рода «метаболической катастрофы» [Кулаков В.И. и др., 1998]. Перинатальная церебральная гипоксия остаётся одной из самых частых причин развивающихся впоследствии хронических неврологических расстройств, задержки умственного развития и даже эпилепсии [VannucciR.C., PerlmanJ.M., 1997].

Внутриутробная задержка развития плода сказывается и на последующем росте ребёнка. У таких детей бóльшая частота смертности и заболеваемости с бóльшей частотой сердечно-сосудистых заболеваний, артериальной гипертензии, гиперлипидемии, сахарного диабета 2-го типа и других эндокринных расстройств, приводящих к их преждевременной смерти, будучи уже взрослыми [CelsiG. etal., 1998]. Хотя около 80% таких детей в первые 6-12 месяцев догоняют в своём развитии «полновесных» сверстников, однако остальные остаются меньшего роста в детстве, а в зрелом возрасте их рост также меньше генетически предопределённого в их семьях. Среди факторов регуляции роста плода важную роль играет «инсулиноподобный фактор роста», который не только стимулирует пролиферацию клеток плода, но и влияет на распределение питательных веществ между плацентой и плодом в сторону последнего [CianfaraniS. etal., 1998].

Этой проблеме уделяется внимание в Индии, где особенно велика частота диабета 2-го типа и коронарной болезни у молодых лиц и в среднем возрасте, что пытаются связать с большей частотой рождения детей с малой массой тела. В Индии этот фактор как раз и присутствует – средняя масса тела при рождении составляет 2,6-2,7 кг – один из самых низких показателей в мире. При обследовании таких детей в 8-летнем возрасте обнаружено, что малая масса тела при рождении оказалась связанной с более высоким уровнем артериального давления, более высоким уровнем глюкозы и инсулина после нагрузочных проб, более высоких концентраций холестерина, большей резистентностью к инсулину. Эти дети с малой массой тела при рождении имели и бóльшую массу жировой ткани к 8-ми годам жизни [BavdekarA. etal.,1999].

У женщин, страдающих бронхиальной астмой и другими аутоиммунными заболеваниями в 1,5 раза больший риск рождения детей с малой массой тела. Такие дети в 2-3 раза чаще болеют аллергозами и обструктивными болезнями лёгких. При этом к 5-7 годам жизни у половины из них может сформироваться бронхиальная астма [VakhrameevaS.N. etal., 1999].

Угрозу для здоровья и даже жизни новорожденному создаёт аллоиммунная тромбоцитопения, развивающаяся в результате перехода через плацентарный барьер аутоантител матери при возникновении у неё «гестационной» тромбоцитопении. Снижение у беременной числа тромбоцитов до 80х109/л ещё не сопровождается какими либо клиническими симптомами и даже не увеличивает существенно риск кровотечений в родах. Однако неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения может приводить к тяжёлым осложнениям у новорождённого, особенно при расстройствах течения родов, чреватыми внутричерепными геморрагиями. Для профилактики неонатальных кровотечений даже предпринимались попытки внутриутробных трансфузий тромбовзвесей [GreavesM. etal., 1997]. Хотя, конечно, более рационально в таких случаях было бы проведение плазмафереза у беременной при подозрении на такую аутоиммунную тромбоцитопению.

Серьёзную проблему представляет синдром аспирации мекония. Последний появляется в кишечнике плода к 20-й неделе гестации, его пассаж в околоплодные воды происходит к 37-й неделе, хотя при патологическом течении беременности  его обнаруживают там значительно раньше. При возникновении осложнений внутриутробного развития плода с его гипоксией возникает гиперперистальтика кишечника и ослабление его сфинктеров, что способствует выходу мекония в околоплодные воды, с одной стороны, а с другой – возбуждаются дыхательные движения плода и открытие его голосовой щели. «Вдыхание» мекония приводит к обструкции дыхательных путей, дистелектазам, нарушениям вентиляционно-перфузионных отношений.  Описаны случаи, когда аспирация мекония сочетается с внутрисосудистой коагуляцией крови в венах и артериях. Меконий способствует развитию пневмонитов, перераздутию дыхательных путей с зонами локальной эмфиземы, пневмомедиастинуму и пневмотораксу, ранней септицемии, легочных геморрагий и массивных тромбозов лёгочной микроциркуляции и системных сосудов [SergiC. etal., 1998]. Лечение такого осложнения представляет чрезвычайно трудную проблему, что лишний раз подчёркивает целесообразность обеспечения нормальных условий внутриутробного развития плода с помощью эфферентной терапии беременных при возникновении подозрений на такое патологическое течение.

 

Одним из самых тяжёлых осложнений у новорождённых, особенно недоношенных, являются поражения лёгких – респираторный дистресс-синдром (РДС), развивающийся не столько вследствие незрелости сурфактантной системы лёгких, сколько из-за токсического поражения лёгких по взрослому типу РДС. Это происходит вследствие тяжёлого эндотоксикоза новорождённых при целом ряде осложнений течения беременности их матерей – преэклампсии, внутриутробных инфекций, аутоиммунных расстройств беременных, которые и приводят к преждевременным родам. Исследование содержания токсичных среднемолекулярных олигопептидов, проведенные одновременно в плацентарной крови (кровь новорождённого) и в крови родильниц, беременность которых протекала с проявлениями преэклампсии,  показало их одинаковый уровень в соответствующих парах. Это говорит о том, что у новорождённых имеется такой же уровень токсичных продуктов, как и у их матерей. Это подтверждают и исследования, проведенные в Санкт-Петербургской педиатрической медицинской академии [Евтюков Г.М., Иванов Д.О., 2005].

При респираторном дистресс-синдроме новорождённых, особенно недоношенных, находят применение сурфактанты, однако следует учитывать ограниченные возможности использования экзогенных сурфактантов, поскольку при наличии токсического отёка лёгких в альвеолы проникают и продукты, ингибирующие не только естественный, но и вводимый извне сурфактант, что практически сводит на нет эффективность такой терапии. Не исключая возможности её проведения, нам представляется, что в первую очередь требуется прекратить поступление таких ингибиторов сурфактанта в альвеолы путём уменьшения проницаемости эндотелия сосудов, достигаемого при детоксикации с помощью плазмафереза. В таких случаях может и не потребоваться использование экзогенных сурфактантов, поскольку при нормализации метаболизма в паренхиме лёгких, в том числе и в альволоцитах II типа, воспроизводство необходимого количества сурфактанта будет достигнуто за считанные часы. Это подтвердил и наш собственный опыт проведения плазмафереза у глубоко недоношенных новорождённых, когда при рентгенологическом  исследовании уже через сутки после такой процедуры практически восстанавливалась воздушность лёгких и происходила нормализация и газообменной их функции.

Возможность прямой ингибиции сурфактанта какими-то веществами, циркулирующими в крови, на первый взгляд может показаться маловероятной, поскольку сурфактант, выстилающий альвеолу изнутри, защищён от воздействия этих веществ альвеолокапиллярной мембраной. Однако при развитии РДС проницаемость этой мембраны нарушается, что и позволяет проникать в альвеолу вместе с отёчной жидкостью и таким токсичным субстанциям (жирные кислоты, лизофосфатиды и пр.). В этом случае и возможен прямой их контакт с сурфактантом.

Для исследования такой возможности была налажена методика прямого измерения поверхностного натяжения экстрактов ткани лёгких здоровых животных (собак) после добавления к ним крови больных с острыми поражениями лёгких (табл. 1).

Таблица 1.

Активность сурфактанта после добавления к экстракту здорового лёгкого крови здоровых животных, здоровых доноров и больных

 

Объект исследования

Исходный уровень

После добавления крови

1

Здоровые собаки

5.2±0.5

5,7±1,1

2

Здоровые люди

4.9±0.7

5,4±0,9

3

Больные с ОПЛ

5.2±0.7

25,08±3,76*

 

Примечание: значком * отмечена достоверность отличий от исходного уровня (Р<0,01).

 

Из таблицы видно, что кровь здоровых животных и людей (доноров) не подавляла активность сурфактанта. В то же время кровь больных людей вызывала угнетение активности сурфактанта, степень которого нарастала по мере нарастания тяжести поражения лёгких при острых пневмониях, абсцессах и гангрене лёгких. Поскольку в этих опытах invitro использовались экстракты предварительно измельчённой лёгочной ткани, то подавление активности сурфактанта в этих случаях зависело не от какой-то «дезорганизации» поверхностно-активного слоя альвеол или механического  смывания сурфактанта отёчной жидкостью, а от прямой ингибиции активности сурфактанта токсичными субстанциями крови [Воинов В.А., 1985].

Таким образом, проведенные исследования убедили нас в том, что в патогенезе острых поражений лёгких расстройства сурфактантной системы играют вторичную роль, являясь не столько причиной, сколько следствием этих поражений.

 

В последние годы возрастает число сообщений о таком специфичном осложнении раннего периода после рождения, как бронхопульмональная дисплазия (БПД). Практически неизвестное 10-20 лет назад, сейчас это осложнение занимает лидирующее место среди причин болезней лёгких у детей. В США ежегодно диагностируется до 7000 таких случаев. Наиболее часто БПД развивается у искусственно вентилируемых недоношенных младенцев. ИВЛ и оксигенотерапия увеличивают выживаемость недоношенных детей, однако риск развития БПД при этом возрастает. Недоразвитость лёгких, баротравма, токсичность кислорода и увеличение содержания в легочной ткани цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8), молекул «межклеточной адгезии», воспалительных протеинов макрофагов являются главными этиологическими факторами этого осложнения [SingerL. etal., 1997; ThomeU. etal., 1998].

БПД может развиться у 20% новорождённых, которым проводилась ИВЛ. Дети с БПД имеют более высокий риск смерти в раннем периоде после рождения. Но и после выписки эти дети имеют более высокий риск частых респираторных заболеваний, задержки роста, сердечно-сосудистых болезней и неврологических расстройств. Риск развития БПД не всегда зависит от тяжести респираторного дистресса новорождённых. Значение внутриутробного инфицирования плодов подтверждается обнаружением микробной инвазии амниотической жидкости у 25% недоношенных. Это часто сочетается и с наличием в этой жидкости провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, TNF и IL-8. Эти микробы, цитокины и другие БАВ могут быть аспирированы во время фетального дыхания, приводить к внутриутробной пневмонии, делающей лёгкие более подверженными баротравме и кислородной токсичности с возрастанием риска БПД [YoonB.H. etal., 1997].

 

Естественно, что такие осложнения легче предупредить, своевременно проведя детоксикацию беременной при угрозе внутриутробной гипоксии плода, но и после рождения выведение токсичных продуктов из циркуляции должно помочь более быстрому и полноценному восстановлению функций головного мозга и других жизненно важных органов у новорождённого.

Все вышеприведенные факты указывают на жизненную необходимость проведения экстренной нормализации состава внутренней среды новорождённых с помощью плазмафереза.

Разработанный метод шприцевого мембранного плазмафереза с плазмофильтрами ПФМ [Воинов В.А. и др., 1996], даёт возможность проводить эфферентную терапию новорождённым, в том числе и недоношенным с массой тела от 700 г [Воинов В.А., 2010]. Показаниями служили осложнённая внутриутробная инфекция, септические осложнения, последствия тяжёлой асфиксии, гипербилирубинемия на почве гемолитической болезни новорождённых [Поляков С.З. и др., 1995]. М.А.Вьюгов и соавт. (2003) сообщили о значительно более выраженной динамике снижения содержания билирубина при гемолитической болезни у 23 новорождённых после проведения у них шприцевого мембранного плазмафереза. Шприцевой метод плазмафереза также с успехом был использован при лечении 33 новорождённых с синдромом эндогенной интоксикации при гемолитической болезни (29) и септических осложнениях (4) [Зауральский Р.В. и др., 2004; 2008]. Такие же результаты в лечении гипербилирубинемии у новорождённых с помощью мембранного плазмафереза были достигнуты Ю.А.Батманом и соавт. (2009) в Донецке.

Учитывая тяжесть состояния младенцев со значительными расстройствами гемодинамики и газообмена, операции плазмафереза требовали тщательного поддержания постоянства ОЦК и общей гидратации организма. Плазмаферез проводился в режиме синхронного плазмообмена с восполнением удаляемой плазмы равным объёмом донорской свежезамороженной или нативной плазмы с заменой 1-2 ОЦП, что приводило к значительному уменьшению степени эндотоксикоза с нормализацией клинико-лабораторных показателей. Это обеспечивало сокращение времени пребывания в отделении реанимации на 25% при генерализованных инфекциях и септических осложнениях и на 6,7% при тяжёлых асфиксиях. Смертность в этих группах снизилась на 35,3 и 5,7% соответственно. Уменьшались и сроки нахождения детей на ИВЛ, необходимости инфузий кардиосимпатомиметиков, начала энтерального питания [Поляков С.З. и др., 1997]. Положительные результаты при использовании плазмафереза при гнойно-септических заболеваниях новорождённых были получены и другими авторами [Наливкин А.Е. и др., 2002; Ражева И.В. и др., 2004; Мирлас М.Ф. и др., 2005].

Надо признать, что своевременное проведение мембранного плазмафереза новорождённым, находящимся в критическом состоянии, может являться достаточно действенным способом профилактики и описанной выше бронхопульмональной дисплазии и других осложнений, выявляемых в более позднем периоде развития детей.

Следует отметить, что показания к эфферентной терапии должны возникать не только при критических состояниях, но и тогда, когда непосредственной угрозы жизни новорождённого нет.  Перенесенный эндотоксикоз и внутриутробная гипоксия, особенно при недоношенности, когда причинами преждевременных родов служили явления преэклампсии или внутриутробной инфекции, несомненно сопровождаются значительными нарушениями состава внутренней среды. Только выведение таких патологических продуктов из организма может создать условия для наиболее полноценного восстановления функций органов, коррекции структурных тканевых расстройств, метаболизма и иммуногенеза. По существу, у каждого недоношенного младенца имеются значительные расстройства гомеостаза, поскольку сам факт преждевременных родов предполагает осложнённое течение беременности с накоплением в организме, как матери,  так и плода целого ряда патологических метаболитов. В этих случаях речь вполне может идти о профилактической эфферентной терапии, в основе которой также лежит плазмаферез. При удалении патологических продуктов внутренней среды недоношенного ребёнка создаются более благоприятные условия для его дальнейшего развития.

Использование других методов детоксикации и внепочечного очищения крови, таких как гемодиализ или гемофильтрация, у новорождённых, особенно недоношенных, практически невозможно технически вследствие больших объёмов заполнения таких экстракорпоральных систем. Кроме того, с помощью шприцевого плазмообмена можно добиться и быстрого восстановления выделительной функции почек, что делает использование более громоздких систем бесполезными. Более того, кроме детоксикации, при плазмообмене происходит восстановление и систем иммунной защиты, чего не достигается при удалении лишь избытков жидкости.

Следует ещё раз подчеркнуть, что объём первичного заполнения системы для шприцевого плазмафереза составляет всего 35-40 мл, причём он заполняется донорской плазмой, а «переменный» объём крови, забираемой при каждом цикле не превышает 5 мл. Поэтому, даже при нестабильной гемодинамике удаётся избежать осложнений. Напротив, уже по ходу процедуры нормализуется как центральная, так и периферическая циркуляция, а вскоре после плазмафереза стимулируется диурез с восстановлением и «воздушности» лёгочной ткани при рентгенологическом исследовании.

 

 

Литература.

Барашнев Ю.И. Роль гестоза в возникновении патологии плода и новорожденного // Тезисы конференции «Пробл. ОПГ-гестозов». - Чебоксары, 1996. - С. 202.

Батман Ю.А., Бессонов Д.А., Кнуров И.Ю.  Опыт использования мембранного плазмафереза в комплексном лечении тяжёлых гипербилирубинемий у новорождённых с изоиимунным конфликтом // Медико-соцiальнi проблеми сiм’ï. – 2009. – Т. 14, ч.1. – С. 99-102.

Воинов В.А. Постперфузионный лёгочный синдром: Автореф. дисс.... д-ра мед. наук. - СПб., 1985. - 31 с.

Воинов В.А., Цибулькин Э.К., Поляков С.З. и др. Методы эфферентной терапии и детоксикации у новорожденных и детей раннего возраста (Методические рекомендации МЗ России) // СПб., 1996. - 18 с.

Воинов В.А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез. – М.- 2010. – 350 с.

Вьюгов М.А., Лаврищев М.В., Ковалёва Г.А., Кирилова В.И. Обменный плазмаферез при гемолитической болезни новорождённых // Эфферентная терапия. – 2003. – Т. 9, № 3. – С. 49-52.

Жерносеков И.И. Социально-гигиеническая характеристика важнейших форм хронических неспецифических заболеваний лёгких у детей сельской местности Ленинградской области: Автореф. дисс... канд. мед. наук. - Л., 1989. - 24 с.

Зауральский Р.В., Прокопчук Я.Д., Лоринец И.А. Метод лечения новорождённых с синдромом эндогенной интоксикации // Медико-соцiальнi проблеми сiм’ï. – 2004. – Т. 9, № 1. – С. 117-121.

Зауральский Р.В., Лоринец И.А., Прокопчук Я.Д., Смирнов Л.Н. Опыт применения эфферентных методов в лечении синдрома эндогенной интоксикации у новорожденных // Информационный архив. – 2008. – Т. 2, № 1. – С. 18-21.

Евтюков Г.М., Иванов Д.О. Синдром дыхательных расстройств 1-го типа у новорожденных детей // В сб. Критические состояния в акушерстве и неонатологии. – Петрозаводск, 2005. – С. 325-331.

Кулаков В.И., Барашнев Ю.И., Рымарева О.Н. и др. Фетальные ткани могзга человека в лечении гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорождённых и детей раннего возраста // Бюлл. эксперим. биологии и медицины, приложение 1. – М., 1998. – С. 36-46.

Мирлас М.Ф., Прилипко Л.Н., Коленбет А.И., Прохорова Н.А. Метод мембранного плазмафереза у новорождённых // В сб. Критические состояния в акушерстве и неонатологии. – Петрозаводск, 2005. – С. 385-386.

Наливкин А.Е., Ражева И.В., Мельникова Е.В. Использование плазмафереза при синдроме эндогенной интоксикации в неонатологии // Тез. докл. Х конф. моск. общества гемафереза. - М., 2002. - С. 169-170.

Поляков С.З., Цыбулькин Э.К., Басин Б.Я., Воинов В.А., Зеликсон Б.М. Применение мембранного плазмафереза в реанимационной практике в неонатологии // Эфферентная терапия. - 1995. - Т. 1, № 2. - С. 49-52. 

Ражева И.В., Мельникова Е.В., Наливкин А.Е. Использование плазмафереза при синдроме эндогенной интоксикации в неонатологии // Анестезиол. Реаниматол. – 2004. – № 1. – С. 16-18.

BavdekarA., YajnikC.S., FallC.H.D. etal. Insulin resistance syndrome in 8-year-old indian children. Small at  birth, big at 8 years, or both? // Diabetes. – 1999. – Vol. 48, № 12. – P. 2422-2429.

Celsi G., Kistner A., Aizman R. et al. Prenatal dexamethasone causes oligonephronia, sodium retention, and higher blood pressure in offspring // Pediatr. Res. – 1998. – Vol. 44, № 3. – P. 317-322.

Celsi G., Kistner A., Aizman R. et al. Prenatal dexamethasone causes oligonephronia, sodium retention, and higher blood pressure in offspring // Pediatr. Res. – 1998. – Vol. 44, № 3. – P. 317-322.

Greaves M., Letsky E.A. Guidelines on the investigation and management of thrombocytopenia in pregnancy and neonatal alloimmune trombocytopenia // Brit. J. Obstet. Gynecol. - 1997. - Vol. 104, № 10. - P. - 1108.

Sergi C., Stein K.M., Beeden B. et al. Meconium aspiration syndrome complicated by massive intravascular thrombosis // Am. J. Perinatol. – 1998. – Vol. 15, № 6. – P. 375-379.

Singer L., Yamashita T., Lilien L. et al. A longitudinal study of developmental outcome of infants with bronchopulmonary dysplasia and very low birth weigt // Pediatrics. - 1997. - Vol. 100,  № 6. - P. 987-993.

Thome U., Götze-Speer B., Speer C.P., Pohandt F. Comparison of pulmonary inflammatory mediaters in preterm infants treated with intermittent positive pressure ventilation or high frequency oscillatory ventilation // Pediatr. Res. – 1998. – Vol. 44, № 3. – P. 330-337.

Venkataraman R., Subramanian S., Kellum J.A. Clinical review: extracorporeal blood purification in severe sepsis // Crit.Care. – 2003. – Vol. 7, № 2. – P. 139-145.

Vannucci R.C., Perlman J.M. Interventions for perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy // Pediatrics. - 1997. - Vol. 100, № 6. - P. 1004-1014.

Yoon B.H., Romero R., Jun J.K. et al. Amniotic fluid cytokines (interleukin-6, tumor necrosis factor-a, interleukin-1b, and interleukin-8) and the risk for development of bronchopulmonary dysplasia // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1997. - Vol. 177, № 4. - P. 825-830.

Назад
Вы можете оставить свое сообщение с помощью формы ниже:
Спасибо за обращение!

В ближайшее время мы свяжемся с Вами.
Оставьте заявку на обучение, заполнив форму ниже:
Спасибо за обращение!

В ближайшее время мы свяжемся с Вами.
Разработка сайта Seohelp24.ru