Метаболический синдром и эфферентная терапия

Метаболический синдром или синдром инсулинорезистентности закономерно сопровождается не только нарушением толерантности к глюкозе и развитием сахарного диабете 2-го типа, но и сопровождается дислипидемией с висцеральным типом ожирения, артериальной гипертензией, а также протромботическим статусом [Grundy S.M., 1999]. Более того, метаболический синдром практически является ранней стадией развития сахарного диабета 2 типа. Он имеет распространение от 2,5 до 3,8% в популяции с удвоением числа больных каждые 10-15 лет. Среди лиц старше 70 лет сахарный диабет встречается уже в 10% случаев [Галенок В.А., Жук Е.А., 1995]. Если в конце XX века больных диабетом на Земле насчитывалось 135 млн, то к 2025 году их число возрастёт до 300 млн [Davis R.M. et al., 1999; Goswami G. et al., 2014]. В России – около 10 млн больных диабетом.

При развитии ожирения развивается цепь взаимозависимых процессов. Так, адипоциты способствуют выходу жирных кислот из хиломикронов, которые, в свою очередь, усиливают выход триглицеридов из адипоцитов. Хиломикроны воздействуют и на клетки эндотелия и триглицериды в них быстро гидролизируются липопротеин-липазой. Развивающаяся дислипопротеинемия с накоплением липопротеидов низкой плотности, апо-В, триглицеридов, неэстерифицированных жирных кислот способствует развитию инсулинорезистентности, что и замыкает этот порочный круг [Sniderman A.D. et al., 1997].

При этом, на первом этапе, при сохранении β-клеток – возможна и гиперпродукция инсулина, компенсирующая инсулинорезистентность [Беляков Н.А., Чубриева С.Ю., 2007]. Имеются свидетельства, что гиперинсулинемия, связанная с нарушением метаболизма липидов, в свою очередь, также способствует как возрастанию уровня триглицеридов (более 2,5 ммоль/л), так и снижению липопротеидов высокой плотности с возрастанием тенденции к артериальной гипертензии. Гиперинсулинемия связана также и с увеличением толщины артериальной стенки [Haffner S., 1999; Irace C. et al., 1999]. Более высокий уровень холестерина и триглицеридов создают благоприятную почву и для развития желчнокаменной болезни [Niemi M. et al., 1999].

Ожирение способствует накоплению липидов и в «нежировых» тканях, приводя к их дегенерации. Это относится к развитию жирового гепатоза вплоть до циррроза печени [Rockenfeller P. et al., 2010; Firneisz G., 2014; Wang X.Y., et al., 2014; Duseja A. et al., 2015]. Свободные жирные кислоты вместе с триглицеридами накапливаются в клетках паренхимы различных органов, включая кардиомиоциты, гепатоциты, β-клетки поджелудочной железы, что приводит к хронической их дисфункции [Weinberg J.M., 2008].

У больных с сердечно-сосудистыми болезнями, коронарной болезнью и инфарктом миокарда обнаруживают повышенный уровень «ингибитора 1 активатора плазминогена» (ИАП-1). При синдроме инсулинорезистентности с ожирением этот показатель также возрастает, поскольку ИАП-1 формируется и выделяется адипоцитами, причём в большей степени висцеральными, нежели подкожными. Уровень ИАП-1 также повышен и у больных с синдромом Кушинга и получающихглюкокортикостероиды [Morange P.-E. et al., 1999].

Интересно, что нарушения сосудистой реактивности и появление биохимических маркеров активации клеток эндотелия (эндотелин-1, фактор Виллебранда, растворимые молекулы адгезии клеток эндотелия и межклеточной адгезии) наступают очень рано у лиц с риском развития диабета 2-го типа, даже ещё на стадии нормальной толерантности к глюкозе и отсутствия резистентности к инсулину [Caballero A.E. et al., 1999].

У лиц с «центральным» типом ожирения, высоким уровнем общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов очень низкой плотности, повышенным артериальным давлением риск поражения сосудов возникает ещё при «додиабетическом» (менее 6,1 ммоль/л) уровне глюкозы [Laakso M., 1999]. При этом, как в додиабетической фазе, так и в момент установления диагноза диабета, часто уже можно выявить наличие и коронарной болезни сердца [Irace C. et al., 1999]. При анализе 5522 больных 55 лет и старше с диабетом выявляется чёткая связь метаболического синдрома и с венозными тромбоэмболиями глубоких вен и легочных сосудов с частотой 0,30-0,40 в течение 5-летнего срока наблюдения [Ray J.G. et al., 2007].

При метаболическом синдроме возрастает риск и частота ишемических инсультов. При этом, в таких случаях больных метаболическим синдромом около 60%, в то время как среди других неврологических больных их было – около 20%. Особенно подвержены ишемическим инсультам женщины, страдающие метаболическим синдромом [Brola W. et al., 2015; Liu L. et al., 2015]. То же самое можно сказать и о риске ишемической болезни сердца, особенно в старшей возрастной группе, который возрастает вдвое у мужчин и в 5 раз у женщин, страдающим метаболическим синдромом [Vishram J.K., 2014].

С другой стороны, при метаболическом синдроме у мужчин чаще развивается гипогонадизм с сексуальными и эректильными дисфункциями [Huntaniemi I., 2014; Corona G. et al., 2015; Wickramatilake C.M. et al., 2015].

Расстройства микроциркуляции при диабете усугубляются более высокой вязкостью крови, обусловленной увеличением содержания фибриногена, фибронектина, фактора Виллебранда, С-реактивного белка [Solerte S.B. et al., 1985].

В настоящее время распространённость метаболического синдрома приобретает характер эпидемии, особенно, когда он начинается в детском возрасте, что в дальнейшем приводит к более раннему развитию атеросклероза [Беляков Н.А., Чубриева С.Ю., 2007; Wang X.Y. et al., 2014]. S.W. Ryder (2007) также сообщает, что ожирением в США страдает до 1/3 взрослых, а за последние 20-30 лет в 2-3 раза возросло и число детей с избыточной массой тела. Более высокий риск сердечно-сосудистых болезней при сахарном диабете 2-го типа связывают с накоплением липопротеидов низкой плотности и триглицеридов на фоне снижения липопротеидов высокой плотности, являющихся антиатерогенным фактором [Riemens S. et al., 1998].

Одной из причин гиперпродукции липопротеидов очень низкой плотности при этом является как резистентность к инсулину, так и снижение активности липопротеид-липазы на фоне повышенного уровня глюкозы [Erkelens D.W., 1998]. После операций аортокоронарного шунтирования у больных с гипергликемией и инсулинорезистентностью отмечается более интенсивное прогрессирование атеросклеротического поражения коронарных сосудов [Korpilahti K. et al., 1998]. Исследования показали прямую зависимость степени инсулинорезистентности с нарастанием периферического сосудистого сопротивления, артериального давления и снижения кровотока по периферическим сосудам [Fossum E., 1998]. Обнаружена также и существенная связь между нарушением толерантности к глюкозе и сосудистой деменцией [Curb J.D. et al., 1999; Ghosh A. et al., 2015]. Наличие сахарного диабета 2-го типа в возрасте 55 лет снижает ожидаемую индивидуальную продолжительность жизни примерно на 5 лет [Vilbergsson S. et al., 1998].

Однако у больных диабетом может развиваться и тяжёлая кардиомиопатия, связанная больше с расстройствами микроциркуляции в миокарде, нежели с атероматозными сужениями просвета коронарных артерий. Она имеет неспецифические функциональные и морфологические сдвиги, включающие: гипертрофию кардиомиоцитов, интерстициальный фиброз, утолщение артериол, микроаневризмы капилляров с уменьшением их сети, нарушения левого желудочка с расстройствами вначале диастолической, а затем и систолической, его функции. Развитие такой диабетической кардиомиопатии представляется многофакторной. Патогенетические механизмы включают бóльшую плотность и жёсткость с потерей эластичности желудочков из-за фиброза миокарда, микроваскулярные нарушения, расстройства энергетического метаболизма миокарда, структурные нарушения коллагена, контрактильных белков и сарколеммы сердечной мышцы [Goodfellow J., 1997; Avendano G.F. et al., 1999; Perrone-Filardi P. et al., 2015]. При этом распространённость диастолической дисфункции левого желудочка может достигать 85% [Аметов А.С. и др., 2008].

При этом синдроме обнаруживаются более выраженные подъёмы артериального давления и сосудистого сопротивления при стрессе, чем у лиц контрольной группы. Такая гиперреактивность является маркером будущей артериальной гипертензии у ещё нормотензивных, но гиперинсулинемических больных с ожирением [Sung B.H. et al., 1997]. Диабет 2-го типа и гипертензия часто связаны между собой. В возрасте 45 лет около 40% таких больных имеют гипертензию, а в 75 лет – уже 60%. Гипертензия, в свою очередь, усиливает риск сердечно-сосудистых болезней, ретинопатии и микроальбуминурии при сахарном диабете 2-го типа [UK prospective diabetes study group, 1998].

Интересно отметить, что у 53-80% больных гемохроматозом развивается диабет 2-го типа. Железо способно катализировать свободнорадикальный стресс, а свободные радикалы и перекисное окисление липидов играют известную роль в этиологии этой формы диабета. Специальные исследования подтвердили роль задержки железа в развитии диабета 2-го типа [Salonen J. et al., 1999]. К развитию сахарного диабета как 1-го, так и 2-го типа, предрасположены и больные муковисцидозом. Продукция глюкозы печенью при этом происходит более интенсивно, также как и при диабете 2-го типа [Hardin D.S. et al., 1999].

Имеется определённая зависимость содержания инсулина и уровня триглицеридов. У больных сахарным диабетом, которых лечат без инсулина, концентрация триглицеридов в крови возрастает. Инсулин способствует снижению уровня триглицеридов. Большинство больных инсулиннезависимым диабетом резистентны к инсулину и для компенсации они могут иметь хроническую гиперинсулинемию, что увеличивает продукцию триглицерид-содержащих липопротеидов.

Эти изменения могут отражать баланс многих процессов – от возрастания количества неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) до возбуждения внутрипечёночных процессов продукции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Удаление последних осуществляется липопротеидлипазой, активность которой и увеличивает содержание в крови инсулина. Однако продукты деградации триглицеридов являются атерогенными, поэтому возрастание интенсивности такой деградации у больных диабетом увеличивает риск атеросклероза [Steiner G., 1997].

В этих условиях липемия после приёма жирной пищи увеличивает активность как липазы печени, так и эфиров холестерина. Эти факторы также способствуют формированию мелких частиц ЛПНП – главных атерогенных агентов [Betteridge D.J., 1997]. В последние годы было показано, что TNF- также влияет на метаболизм липидов и глюкозы. Жировая ткань является важным источником продукции эндогенного TNF-, а экспрессия этого цитокина возрастает при ожирении, что, в свою очередь, способствует развитию резистентности к инсулину при диабете 2-го типа [Yudkin J.S., 1997; Fernandez-Real J.-M. et al., 1998]. Возрастание уровня кетоновых тел способствует большей интенсивности перекисного окисления липидов и гидроксильных радикалов как в эндотелии сосудов, так и в эритроцитах при диабете 1-го типа, что способствует развитию сосудистых осложнений [Jain S.K., McVie R., 1999].

Ожирение сопровождается метаболическими расстройствами в разных тканях. В частности, нарастает содержание выделяемого в кишечнике эндотоксина (липополисахарида), что запускает ряд провоспалительных и оксидативных процессов, своего рода – «метаболическая эндотоксемия» [Boutagy N.E. et al., 2015].

Таким образом, наличие как иммунных, так и метаболических сдвигов при этой форме диабета делают обоснованным использование эфферентной терапии на всех этапах формирования болезни. Попытки использования препаратов, направленных против гиперхолестеринемии, могут приводить и к ряду побочных осложнений. Так, клофибрат эффективно снижал содержание атерогенных липидов, но у больных сахарным диабетом увеличивалась смертность от несердечных болезней. В частности, на 68% возрастала смертность от опухолевых заболеваний [Boumendil E.F., 1998]. Более того, при лечении статинами у больных диабетом 2 типа более значительно снижалось содержание антиатерогенных ЛПВП и повышалась концентрация триглицеридов, чем у больных без диабета [Bruckert E. et al., 2007].

Дело в том, что диета, медикаментозная терапия, инсулин позволяют удерживать уровень сахара в крови, однако не предотвращают его колебаний, что приводит к целому ряду вторичных метаболических расстройств, главным образом сосудистых. При этом одной из причин ангиопатий при сахарном диабете является повышение агрегационной способности тромбоцитов, которая зависит не столько от величины концентрации сахара в крови, сколько от каких-то иных патологических продуктов, влияющих на мембрану тромбоцитов [Mazzanti L. et al., 1997].

Продолжительная гипергликемия приводит к гликации белков. Гликация коллагена может провоцировать атерогенез поступлением липопротеидов во внеклеточный матрикс, делая его более подверженным к окислительной модификации. Конечные продукты этого процесса гликации белков способствуют миграции моноцитов и экспрессии макрофагов, что является важным механизмом развития ранней стадии атерогенеза. Конечные продукты неэнзиматической гликации являются одними из токсических факторов, определяющих развитие сосудистых осложнений при диабете. Среди них можно отметить пиралин (pyraline), возникающий при взаимодействии глюкозы с аминогруппами протеинов. Одним из последствий его воздействий является подавление фагоцитарной активности, предрасполагающее к инфекционным осложнениям, также характерным для диабета [Liu B-F. et al., 1999].

Исследования последних лет показывают, что при диабете развивается «оксидантный стресс». В результате снижения антиоксидантного статуса возрастает продукция свободных радикалов, энзиматические расстройства, что во многом определяет вторичные органные осложнения при диабете [Portero-Otin M. et al., 1999]. Даже при нормальном уровне липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) могут выявляться маркеры их оксидации, такие как антитела к оксидированным ЛПНП и ЛПНП-содержащие иммунные комплексы, что представляется фактором, предрасполагающим к развитию поражений коронарных сосудов [Orchard T.J. et al., 1999].

Наблюдаемое в клинике более быстрое прогрессирование ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом во многом определяется более высокой окислительной модификацией липопротеидов на фоне интенсификации процессов перекисного окисления липидов. Тем не менее, попытки улучшить состояние сосудов с помощью длительного приёма антиоксидантов (витамина Е) не приводили к желаемому результату [Simons L.A. et al., 1999].

При диабете возрастает и продукция супероксидов моноцитами, что возможно связано с гипертриглицеридемией. Подверженные окислительному модифицированию липопротеиды становятся иммуногенными, что приводит к образованию циркулирующих липопротеидных иммунных комплексов, способствующих прогрессированию атеросклероза в результате формирования «пенистых клеток» – макрофагов, поглотивших эти иммунные комплексы, и стимулирующих атерогенные иммунные механизмы в стенках артерий. Кроме того, имеется связь диабета с возрастающей наклонностью к тромбозам на местах атероматозных поражений. При диабете возрастают адгезивность и агрегация тромбоцитов, а также уровни различных факторов коагуляции и ингибиторов антикоагулянтного тканевого плазминогена, что и способствует потенциально прокоагулянтному состоянию [Shantaram V., 1999].

Окклюзионные заболевания сосудов с нарушениями как центрального, так и периферического кровообращения являются почти постоянными и достаточно тяжёлыми спутниками диабета. По данным национальной комиссии США по сахарному диабету эти больные в 25 раз чаще слепнут, в 17 раз чаще страдают болезнями почек, в 5 раз чаще поражаются гангреной конечностей, в 2 раза чаще – болезнями сердца, а ожидаемая продолжительность жизни на 30% короче.

Синдром «диабетической стопы» встречается у 15% из 200 миллионов больных диабетом во всём мире [Dalla Paola L., Faglia E., 2006]. В когортном исследовании, проведенном в г. Турку (Финляндия) за период 1998-2002 годов частота ампутаций, как выше-, так и ниже колена, при окклюзивных заболеваниях артерий нижних конечностей составила 24,1 на 100 000 населения за 1 год. В таком же исследовании, охватывающем Францию, необходимость ампутаций нижних конечностей возникала у 15.353 человек, среди которых 7.955 были больны диабетом. Нередко наблюдается развитие "диабетической" гангрены дистальных сегментов нижних конечностей.Беспокоят субъективные жалобы на ломоту в теле и боли в мышцах. В патогенезе этих расстройств определяющую роль играет отложение сорбитола в периферических нервах с активизацией так называемого полиолового шунта, что снижает интраневральный кровоток и приводит к хронической гипоксии с функциональными и структурными нарушениям в нервных стволах. Возникают условия и для сегментарной демиелинизации нервных волокон с замедлением скорости проведения нервного возбуждения.

В последнем случае частота ампутаций составила 378 на 100.000 населения. При этом необходимость ампутаций была в 12 раз выше у больных диабетом, чем в других случаях [Fosse S. et al., 2009]. Частота высоких ампутаций достигает 30% [Hederoft C. et al., 2009]. Причём, в 40% случаев ампутации проводились больным, у которых ранее не было отмечено признаков нарушений артериального кровообращения нижних конечностей и главной причиной оказывался диабет и полинейропатия [Armstrong D.G. et al., 1997].

Риск развития поражений коронарных сосудов при диабете в 10-20 раз выше, а летальный исход после инфаркта миокарда у таких больных в 2 раза выше, чем у лиц без диабета [Connaughton M., Webber J., 1998]. Коронарная баллонная ангиопластика у больных диабетом таит больший риск развития рестенозов и смертности [Joseph T. et al., 1998]. После коронаропластики через 5 лет выживает 86% больных, но только 74% диабетиков [Barsness G.W. et al., 1997]. Увеличивается риск окклюзии шунтов, возрастает необходимость проведения повторных операций на коронарных сосудах [Hoogwerf B.J. et al., 1999]. У больных диабетом наступают нарушения и мозгового кровообращения, прогрессирующие по мере увеличения продолжительности болезни.

Диабетическая ретинопатия приводит к безвозвратной потере зрения. Сахарный диабет вообще является ведущей причиной слепоты среди трудоспособного населения. В США ежегодно число вновь ослепших больных с диабетической ретинопатией увеличивается на 8.000 человек, а в Германии в результате диабетической ретинопатии частота слепоты достигает 2,01 на 100000 населения [Krumpaszky H.G. et al., 1999]. При этом изменения сетчатки в разные сроки от начала заболевания сахарным диабетом обнаруживаются в 98,8% (!) случаев [Сдобникова С.В., Столяренко Г.Е., 1999].

При этом обнаруживают и пролиферацию сосудов по типу хорио-витреальной неоваскуляризации стекловидного тела, как одного из проявлений пролиферативной диабетической ретинопатии [Ishibashi T. et al., 1999]. У таких больных значительно чаще, чем в контрольных группах, обнаруживались аутоантитела к фосфатидилэтаноламину [Gargiulo P. et al., 1999]. Кроме того, в этих случаях возрастает содержание фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) во внутриглазной жидкости, который помимо стимуляции ангиогенеза, способствует и повышенной проницаемости сосудов с пропотеванием белков плазмы и организацией экстравазального фибринового геля. При этом роль VEGF в патогенезе диабетической ретинопатии считается ключевой [Сыроедова О.Н. и др., 2006].

Таким пациентам показано систематическое проведение курсов плазмафереза 2 раза в год, что позволит задержать прогрессирование диабетической ретинопатии. Плазмаферез позволяет у 40,5% больных уменьшить количество геморрагий сетчатки глаза, у 85% больных повысить остроту зрения с исчезновением «тумана» и «мушек» перед глазами, у 14% больных на 5-70 расширить поля зрения на фоне улучшения микроциркуляции бульбарной конъюнктивы с исчезновением «сладж» синдрома, увеличением скорости кровотока и восстановления его непрерывности, уменьшения периваскулярного отёка, существенного снижения уровней холестерина, триглицеридов, фибриногена.

Наступающая полинейропатия сопровождается нарушениями как двигательных, так и чувствительных нервных волокон, а также и элементов вегетативной системы. Двигательная нейропатия является причиной мышечной слабости, атрофии и парезов. Сенсорная нейропатия приводит к ослаблению «сторожевой» чувствительности к боли, сдавлению и термическим повреждениям. Поэтому мелкие травмы остаются незамеченными. Больной не реагирует на длительные сдавления, даже обувью, что нарушает питание отдельных участков нижней конечности. Вегетативные расстройства сопровождаются состоянием, аналогичным симпатэктомии с функциональными нарушениями микроциркуляции. Всё это резко повышает риск развития трофических язв и гангрены участков стопы [Laing P., 1998; Reiber G.E. et al., 1998]. Имеются свидетельства о положительном эффекте плазмафереза и при трофических язвах голеней, развивавшихся на почве варикозного расширения вен или некротического васкулита.

Образовавшиеся трофические язвы, как правило, не имеют тенденций к заживлению, прогрессируют и неминуемо ведут к ампутации не только стопы, но и голени, а нередко и бедра. При этом более чем у половины таких больных в течение последующих 5 лет возникает необходимость ампутации и контралатеральной конечности. В США, где диабетом страдают около 16 млн человек, ежегодно производится 50-60 тысяч ампутаций конечностей [Steel D.L., 1998].

Назад Скачать статью
Вы можете оставить свое сообщение с помощью формы ниже:
Спасибо за обращение!

В ближайшее время мы свяжемся с Вами.
Оставьте заявку на обучение, заполнив форму ниже:
Спасибо за обращение!

В ближайшее время мы свяжемся с Вами.
Разработка сайта Seohelp24.ru