Невынашивание беременности, бесплодие и возможности эфферентной терапии

Проблема невынашивания беременности является одной из самых актуальных проблем акушерства. Частота его составляет 15-20% всех случаев беременности, а частота бесплодия – в 5-11% браков [Коньков Д.Г. и др., 2008]. У 30-40% из них выкидыши остаются «необъяснимыми» [KuttehW.H. etal., 1999].

 Среди этиологических факторов отмечаются анатомические аномалии женской половой сферы, хромосомная патология, инфекционные заболевания, нейроэндокринная патология, антифосфолипидный синдром. Мы коснёмся лишь тех, в ликвидации которых может быть использована эфферентная терапия.

Практически все вышеописанные осложнения беременности в какой-то мере также создают угрозу прерывания беременности или преждевременных родов. Это характерно и для гестозов, и активизации скрытых генитальных инфекций, и резус-конфликтов. Во всех этих случаях патогенез расстройств сводится к накоплению в организме беременной патологических продуктов и эфферентная терапия, способствующая их выведению, обеспечивает и лучшие условия для продолжения беременности.

Нередко угроза прерывания беременности возникает в результате неадекватной терапии, как в случае  синдрома гиперстимуляции яичников, и эта ситуация также может быть купирована с помощью плазмафереза.

Причиной поздних самопроизвольных выкидышей может быть и внутриутробное «восходящее» инфицирование плодных оболочек с развитием хориоамнионита и экссудативного выпота в плаценте и пуповине, а затем и самого плода. В плаценте возникают кровоизлияния с краевой отслойкой плаценты с острыми расстройствами маточно-плацентарного и фето-плацентарного кровообращения. Инфицирование околоплодных вод приводит к восходящему микробному обсеменению дыхательных путей и лёгких с развитием десквамационного бронхиолита и перифокальной интерстициальной пневмонии. Среди возбудителей отмечают золотистый стафилококк, энтеробактер, дрожжевые грибки рода Кандида, клебсиеллы, синегнойные палочки и коринебактерии [Глуховец Н.Г., 1998].

Однако причинами невынашивания беременности могут быть и аутоиммунные механизмы. Половые гормоны играют различную роль в патогенезе аутоиммунных болезней. В эксперименте на животных установлено, что эстрогены провоцируют некоторые аутоиммунные процессы, воздействуя на специфичные стероидные рецепторы в CD8+ Т-лимфоцитах и CD5+ В-лимфоцитах. Однако аутоантитела могут присутствовать в сыворотке крови больных и без клинически выраженных аутоиммунных болезней. Ненормальный уровень аутоантител может сопровождать не только явные, но и субклинические или преклинические аутоиммунные расстройства. Такая концепция была поддержана в последнее время обнаружением ненормального уровня аутоантител в группе клинически здоровых женщин, у которых были, тем не менее, различные формы нарушений репродуктивной функции. У этих женщин наличие большого числа различных аутоантител сопровождали повторные «привычные» выкидыши, эндометриоз, ранние расстройства функций яичников, необъяснимое бесплодие, неудачи экстракорпорального оплодотворения и имплантации эмбрионов [GevaE., etal., 1997].

Разберём наиболее значимые аутоиммунные процессы, способствующие невынашиванию плода и бесплодию.

 

Антифосфолипидные аутоантитела (АФА). Известна их связь не только с рецидивирующими венозными и артериальными тромбозами (эмболии лёгочной артерии, синдром Бадда-Киари, тромбоз почечных вен), но и с привычными спонтанными выкидышами, внутриматочной остановкой роста плода, «замершей беременностью», преэклампсией, тромбоцитопенией [Хизроева Д.Х. и др., 2003]. АФА наиболе часто  включают два вида аутоантител - антикардиолипиновые и волчаночный антикоагулянт. Их обнаруживают у около 2% женщин и с нормально протекающей беременностью  [LockwoodC.J. etal., 1989]. В то же время, у беременных с гестозом частота антифосфолипидных антител достигает 63,5% [Пономарева И.В. и др., 2000], а при сочетании задержки внутриутробного развития плода с гипертензивными нарушениями у беременных эта частота достигает 90% [Чайка В.К., Демина Т.Н., 2004].

Неорганоспецифичные аутоантитела и, особенно, АФА, являются одной из причин привычных выкидышей. Иммунопатогенетический механизм, который приводит к раннему выкидышу у больных с АФА, может определяться маточно-плацентарным тромбозом и вазоконстрикцией вследствие связи антител с фосфолипидной мембраной, как эндотелиальных клеток, так и тромбоцитов. При  этом снижается продукция простациклина клетками эндотелия, возрастает продукция тромбоксана тромбоцитами, снижается активность С-протеина, который является физиологическим антикоагулянтом, инактивирующим прокоагулянты – фактор Vа и  VIIIа [KuttehW.H. etal., 1999]. Это приводит к нестабильности мембран и повышению агрегационной способности тромбоцитов и ингибиции синтеза эндотелиального простациклина. Вдобавок, процесс может вызвать ингибицию прекалликреина и освобождение эндотелиального плазминогена. Это может влиять и на процессы имплантации эмбрионов на эндометрии.

N. Gleicher и соавт. (1989, 1994) исследовали связь между необъяснимыми бесплодием и выкидышами с аутоиммунными расстройствами. Были обнаружены такие аутоантитела, как волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилэтаноламину, гистонам, к ДНК, полиинозиновой и полидиокситимидиловой кислотам – у 88% больных с бесплодием и у 70,8% с выкидышами. Они сообщали и о необычной частоте гаммапатий (типа IgM) у 38,5% и 45,8% этих больных соответственно. Они пришли к выводу, что некоторые больные с необъяснимыми бесплодием и выкидышами страдают поликлональной активацией В-лимфоцитов и, таким образом, подтвердили причинную связь аутоиммунных расстройств с этой акушерской патологией. Даже в тех случаях, когда аутоантитела по каким-то причинам определить невозможно, повышенный в 1,5-2 раза уровень ЦИК косвенно также может свидетельствовать об аутоиммунной природе «необъяснимого» бесплодия [Лубяная С.С. и др., 2006].

Обычно считается, что спонтанные выкидыши в первом триместре беременности являются результатом хромосомных аномалий. Однако повреждение антифосфолипидными антителами фосфолипидов мембран клеток ворсинок трофобласта «открывает» их для воздействия цитотоксических иммунных клеток матери уже в первом триместре, к 8-й неделе беременности [HasegavaI. etal., 1990]. Циркуляция антифосфолипидных антител даже чаще обнаруживалась в группе ранних выкидышей у 43,1% пациенток и даже в группе ранних преэмбрионических потерь (35,7%), чем в группе поздних выкидышей (22,4%). Характерно, что большинство этих женщин изначально лечились от бесплодия, при этом у 15% из них были неоднократные попытки экстракорпорального оплодотворения [Макацария А.Д. и др., 2005].

Клинические исследования показали, что при ранних выкидышах причинами являлись не антикардиолипиновые и антифосфатидилсериновые, а антифосфатидилэтаноламиновые антитела. Фосфатидилэтаноламин является одним из главных компонентов как периферического, так и внутреннего слоёв клеточных мембран. Однако эти специфические антитела способствуют не столько прямому повреждению фосфатидилэтаноламина, сколько повреждают высокомолекулярный кининоген, фактор XI или прекалликреин. При этом кининоген-зависимые антифосфатидилэтаноламиновые антитела стимулируют тромбининдуцируемую агрегацию тромбоцитов [SugiT. etal., 1999]. 

Гистологически выявляются выраженные признаки периворсинчатых тромбозов, запустевание сосудов терминальных ворсинок, их хроническое воспаление [SalafiaC.M. etal., 1997]. Помимо тромбозов выявляются и кровоизлияния в межворсинчатых пространствах, ретроплацентарные гематомы, обширные инфаркты и некрозы плаценты [Чайка В.К., Демина Т.Н., 2004]. Это приводит к  раннему тромбозу маточно-плацентарных сосудов с расстройствами питания и гибелью эмбриона. Кроме того оказывают влияние нарушения рецепторов клеток эндотелия и функции трофобласта, а также и воздействие внутриматочных аутоантител, влияющих на эмбриональное развитие плода и являющихся причиной повторных неудачных имплантаций, которые не вполне обоснованно трактуются как бесплодие [TaylorP.V. etal,1989; BirkenfeldA., MukaidaT. etal., 1994]. Помимо нарушений кровоснабжения и питания плода, в нём могут происходить и прямые воздействия антифосфолипидных аутоантител. Так, L.F.Akanli и др. (1998) описали 5 случаев мозговых инфарктов у новорождённых, у матерей которых обнаруживалась повышенная концентрация антикардиолипиновых антител.

Антифосфолипидные антитела могут связываться с клетками трофобласта и повреждать их с нарушением плацентарного барьера, который становится проходимым для ЦИК, вирусов, бактерий, ауто- и изоиммунных антител. Антифосфолипидные антитела относятся к классу IgG-глобулинов  и проникают  через плаценту, оказывая на плод такое же воздействие, что и на организм матери [Сидельникова В.М., 2005]. Трансплацентарная передача материнских антител плоду может вызывать сосудистые тромбозы любой локализации, в том числе в аорте, почечной артерии, мозговых артериях и верхнем сагиттальном синусе, в портальной системе. При этом антифосфолипидные антитела в крови новорождённого могут задерживаться на срок 3-6 месяцев. С другой стороны, в «обратном» направлении через нарушенный плацентарный барьер могут проникать фетальные антигены плода, способствующие сенсибилизации матери с выработкой фетальных антител, что ещё больше усугубляет развитие плода. [Чайка В.К., Демина Т.Н., 2004].

Поверхность апикальной мембраны плацентарных ворсинок, обращённая к маточному межворсинчатому кровообращению, в норме покрыта особым антикоагулянтным протеином - аннексином-V. При изучении этих ворсинок в плаценте, извлечённой при кесаревом сечении, J.H.Rand и соавт. (1997) обнаружили, что у больных с антифосфолипидным синдромом содержание аннексина-V значительно меньше, чем у здоровых женщин. При инкубации тканевой культуры плацентарных ворсинок нормальных плацент с антифосфолипидным IgG в течение 24 часов обнаружено значительное снижение уровня этого апикального аннексина-V. Кроме того, обнаружено подавление пролиферации клеток эндотелия пупочной вены человека в клеточной культуре, содержащей антикардиолипиновые антитела [ArakawaM. etal., 1999]. 

Возможна блокада аннексина V специфическими анти-аннексин-V антителами, которые описаны в связи с привычными выкидышами и при системной красной волчанке. Эти антитела могут способствовать переходу анионных фосфолипидов с внутренней на наружную оболочку мембран и способствовать апоптозу клеток эндотелия вен пуповины. При этом происходит и выход на поверхность мембран прокоагулянтного фосфолипида – фосфатидилсерина [ChengH.-M., 1997]. Такая «экстернализация» фосфатидилсерина при активации тромбоцитов и макрофагов приводит к активации на их поверхности факторов коагуляции X  и V, а также протромбина  [VogtE. etal., 1997]. Удаление аннексина V под воздействием антифосфолипидных антител с поверхности трофобласта делает её прокоагулянтной. Кроме того, они угнетают формирование синцития, продукцию гормонов и инвазию децидуальной оболочки. В результате формируется плацентарная недостаточность, приводящая к остановке развития плода, преэклампсии и прерыванию беременности [RoteN.S., 1997; Рогачевский О.В. и др., 2005].  При антифосфолипидном синдроме преждевременные роды наблюдаются в 2,5 раз чаще, в 3 раза чаще наблюдается гипотрофия новорождённых и все случаи гипотрофии III степени [Пономарёва И.В. и др., 2000].

Антифосфолипидный синдром предрасполагает и к тяжёлой преэклампсии [RomanoG. etal., 2007]. Кроме того, возможно развитие и так называемого катастрофического антифосфолипидного синдрома с тяжёлой прогрессирующей полиорганной недостаточностью [Макацария А.Д., и др., 2003]. При преэклампсии на фоне антифосфолипидного синдрома  в 71,5% случаев наблюдались признаки фетоплацентарной недостаточности с задержкой внутриутробного развития плода [Ельская С.Н., 2009].

Неудачи с имплантацией экстракорпорально оплодотворённых эмбрионов B.Fisch и соавт. (1991) объясняли возможным эффектом гиперстимуляции яичников – стимулирующим влиянием высоких доз эстрогенов на процесс развития аутоантител. Они определили уровень АФА в течение ранней фолликулярной фазы, во время ожидаемого пика уровня Е2 и 14 дней спустя после извлечения яйцеклетки. Но эти находки показывают и высокий исходный  уровень АФА ещё до лечения.

Поскольку в патогенезе осложнений беременности при антифосфолипидном синдроме ведущую роль играет гиперкоагуляция, то активно используются антикоагулянты и дезагреганты на фоне кортикостероидов [Сапина Т.Е., Мищенко А.Л., 1999]. Тем не менее, общепринятая терапия подавления иммунологической реактивности кортикостероидами и коррекции нарушений гемостаза антикоагулянтами и антиагрегантами далеко не всегда эффективна и чревата обострением хронического эндометрита с риском внутриутробного инфицирования плода. Более того, имеются свидетельства, что глюкокортикоиды, вводимые беременной женщине, могут способствовать задержке роста и развития плода, что подтверждено и в специальных экспериментах на животных [JobeA.H. etal., 1998].

Антифосфолипидный синдром, помимо опасности привычных выкидышей, может сопровождаться и тромбоэмболиями лЁгочных сосудов при развитии тромбофлебитов глубоких вен нижних конечностей и малого таза, частота которых составляет от 1,5 до 2,7 на 1000 беременных и от 2,8 до 18,3% в структуре материнской смертности [Макаров О.В. и др., 1999].

С.A. Laskin и соавт. (1997) попытались использовать преднизолон и ацетилсалициловую кислоту у беременных с АФА и не достигли успеха, поскольку частота рождения живых детей статистически достоверно не возрастала, а вот недоношенных в основной группе было 62% по сравнению с 17% в контрольной. Кроме того, имеются сведения о воздействии аспирина на плод, вызывающее геморрагические состояния у новорождённых. Более того, более часто развивалась артериальная гипертензия (13% против 5%) и сахарный диабет (15% против 5% в контрольной группе). S. Cowchock (1997), оставляя возможность использования гепарина при наличии признаков тромбозов, призывал с осторожностью подходить к назначению преднизона и иммуносупрессивной терапии (включая иммуноглобулины) при беременности. Предпринимались даже попытки использовать традиционную китайскую терапию, что способствовало некоторому снижению уровня антифосфолипидных антител [TakakuwaK. etal., 1997].

Следует особо отметить опасности гормональной терапии беременных. Так, G. Celsi и соавт. (1998) показали, что проникновение глюкокортикоидов через плаценту способствует замедлению роста плода и появлению гипертензии у них уже во взрослом возрасте. Описаны дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у детей, матери которых получали во время беременности гормональную терапию. Это было подтверждено и в экспериментах, когда использование дексаметазона у беременных животных приводило к снижению у новорождённых массы тела, гипотрофии почек и уменьшению числа гломерул по сравнению с контролем. Считается, что снижение количества нефронов уменьшает площадь клубочковой фильтрации, что и способствует развитию эссенциальной артериальной гипертензии. Очевидно этим и объяснялся более высокий уровень артериального давления (130±4 против 107±1 мм рт.ст. в контроле) у подопытных родившихся животных.

G. Framton и соавторы в 1987 году описали случай, когда после 10 безуспешных попыток сохранить беременность только после введения плазмафереза в комплекс лечебных мероприятий удалось пролонгировать беременность до 34 недель с благополучным родоразрешением. Позднее D. Fulcher и соавторы (1989), также после неоднократных неудачных попыток сохранения беременности и жизни плода с помощью преднизолона и ацетилсалициловой кислоты, добились успеха только с помощью шести сеансов плазмообмена, что привело к существенному снижению антикардиолипиновых антител и стабилизировало уровень плацентарного кровотока с последующим рождением живого ребёнка.

Опыт Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН [Серов В.Н. и др., 1999; Агаджанова А.А., Абубакирова А.М., 2000; Рогачевский О.В. и др., 2005] в лечении 147 таких больных  с помощью сеансов плазмафереза показал возможность добиться уменьшения активности аутоиммунного процесса со значительным снижением, вплоть до полного исчезновения  волчаночного антикоагулянта, уровней ЦИК (на 26%) и иммуноглобулинов класса Е, М, G (на 16-21%), нормализацией гемостазиограммы, КОС,  парамецийного времени, исчезновением маркеров ДВС-синдрома. Нормализовались показатели транспорта кислорода, РаО2 и насыщения гемоглобина кислородом [Абубакирова А.М., и др., 1999]. У 76% этих больных состоялись своевременные роды, а у 6% при сроке 32-34 недели с массой тела новорожденных 2,6-3,9 кг, и все дети были живы [Агаджанова А.А., 1999]. Кроме того, оказалось полезным введение курса плазмафереза (трёхкратно через день) и в схему подготовки к экстракорпоральному оплодотворению и переносу эмбрионов у 62 женщин с трубно-перитонеальным бесплодием. Процент наступления беременности из расчёта на один перенос эмбрионов при этом составил 51,6%, в то время как в группе сравнения (50 женщин, у которых проводилась лишь медикаментозная терапия) – 42% (р<0,05). Из наступивших беременностей родами закончились 84,4% (при 71,4% в группе сравнения, р<0,05), с рождением жизнеспособных детей у 100% пациенток [Шубина Т.И. и др., 2008; Фёдорова Т.А. и др., 2009, 2011]. После проведения подготовки к ЭКО с использованием плазмафереза частота возникновения синдрома гиперстимуляции яичников составила 8%, в то время как  в группе сравнения он развивался в три раза чаще (28%) [Фёдорова Т.А. и др., 2004].

В Донецком региональном центре охраны материнства и детства курсы плазмафереза проводились у 80 беременных с антифосфолипидным синдромом, у которых удалось получить 78 (97,5%) жизнеспособных детей, в то время как в группе сравнения (60) прервалось 14 беременностей (23,3%) в I триместре, 10 (16,67%) – во II триместре, 5 новорождённых умерли от синдрома дыхательных расстройств и нарушения мозгового кровообращения [Демина Т.Н. и др., 2004]. Более того, курсы плазмафереза у 33 женщин с преэклампсией на фоне антифосфолипидного синдрома способствовали купированию синдрома гиперкоагуляции со снижением уровня фибриногена на 17%, нормализацией протромбинового индекса, активированного тромбинового времени, снижением степени агрегации тромбоцитов на 18%, уменьшением содержания маркеров ДВС-синдрома – Д-димеров и фибрин-мономерных комплексов в 2,5-3 раза, в то время как в группе сравнения (30 женщин с традиционной медикаментозной терапией) наблюдалась лищь тенденция к нормализации этих показателей [Чайка В.К. и др., 2004].

Положительные результаты плазмафереза отмечены и другими авторами [Беленький Л.М., Серков В.Ф., 2003; Линников В.И., 2004, 2006; Чермных С.В., 2005; El-HaiegL.O. etal., 2007; Ахмед-заде В.А., 2008; Ельская С.Н., 2009], а также и на нашем собcтвенном опыте. K. Abou-Nassar (2010) у больной с системной красной волчанкой  использовали плазмаферез  профилактически в течение всей беременности ежемесячно с рождением здорового ребёнка.

 

Многие исследователи считают ведущими антитела к β2-гликопротеину I в генезе тромбофилии [Сидельникова В.М., 2005]. При этом наиболее часто и более тяжело протекает и преэклампсия [Ельская С.Н., 2006].  R.Roubey (2006) считал обнаружение антител к β2-гликопротеину I наиболее надёжным и ранним признаком наличия антифосфолипидного синдрома.

Антинуклеарные аутоантитела (АНА). Частота АНА у женщин с повторными спонтанными выкидышами колеблется от 8 до 50%. Аборт может наступить в течение I триместра или позднее. АНА могут быть и только маркерами наличия и других аутоантител.

Анти-ДНК антитела. Их обнаруживают у 5% женщин с необъяснимыми абортами, по сравнению с полным отсутствием при объяснимом аборте. N. Gleicher и соавт. (1989) находили эти антитела у 18,4% женщин с необъяснимым бесплодием и у 29,2% женщин  при необъяснимых абортах.

Ревматоидный фактор. Ревматоидным артритом женщины страдают чаще, чем мужчины, и это, очевидно, также влияет на течение беременности. Так, по данным S. Shulman (1986) из 54 женщин, у которых ревматоидный артрит развился после замужества, имели в среднем 1,4 рождений живого ребёнка, по сравнению с 2,3 в контрольной группе. По некоторым сведениям у 70% женщин, страдающих ревматоидным артритом, не наступает беременность [Иванов И.И. и др., 2008].

Антитиреоидные антитела (АТА). Их обнаруживают достаточно часто в здоровой популяции, особенно у женщин репродуктивного возраста. Чаще это бывает на фоне других аутоиммунных расстройств. Так, АТА обнаруживают у 45% женщин с системной красной волчанкой. D. Glinoer и соавт. (1991) выявили специфическую связь между наличием АТА и спонтанными абортами (13,3% против 3,3% в контрольной группе), а по данным W.H.Kutteh и соавт. (1999), это соотношение составляло 22% и 14% соответственно.  Неадекватное лечение гипотиреоза, приводя к анемии, гестозу, отслойке плаценты, может способствовать задержке развития плода, самопроизвольным выкидышам и преждевременным родам, послеродовым кровотечениям [Варламова Т.Н. и др., 2000].

Эти данные показывают возможную роль и этих аутоантител в генезе привычных выкидышей.

Назад Скачать статью
Вы можете оставить свое сообщение с помощью формы ниже:
Спасибо за обращение!

В ближайшее время мы свяжемся с Вами.
Оставьте заявку на обучение, заполнив форму ниже:
Спасибо за обращение!

В ближайшее время мы свяжемся с Вами.
Разработка сайта Seohelp24.ru