Плазмаферез при проведении лучевой терапии рака поджелудочной железы

В последние десятилетия отмечается увеличение заболеваемости раком поджелудочной железы (РПЖ). С 1940 года частота РПЖ увеличилась в 4 раза, достигнув 11 на 100 тыс. населения. В США РПЖ занимает четвёртое место среди всех причин смерти от раковых заболеваний, унося ежегодно более 20 тыс. человек. В России заболеваемость РПЖ в 1995 году составила 8,6 на 100 тыс. населения, а в Москве - 11,4. На карциному поджелудочной железы приходится 10% всех опухолей пищеварительного тракта [  ].

Радикальное лечение возможно только у 10-15% пациентов. Большинство больных (до 90%) умирают в течение года после установления диагноза. В 80-85% случаев РПЖ диагностируется на стадии, когда уже имеется внеорганное распространение опухоли, а в 40% - отдалённые метастазы [  ].

Проблема лечения РПЖ относится к наиболее сложным вопросам клинической онкологии и абдоминальной хирургии из-за особенностей расположения опухоли и тяжести хирургического вмешательства. Наряду с непосредственым распространением опухоли на прилежащие органы РПЖ часто даёт регионарные метастазы, которые обнаруживаются в 40-50% случаев. Богатое кровоснабжение поджелудочной железы и прорастание опухолью крупных сосудов ведёт к частому гематогенному метастазированию.  Отдалённые результаты лечения РПЖ, несмотря на некоторую тенденцию к улучшению, остаются неудовлетворительными и продолжительность жизни больных после радикальных операций редко превышает 18 месяцев. Все эти факторы обуславливают актуальность разработки комбинированных способов лечения этой патологии.

В настоящее время лучевую терапию (ЛТ) можно проводить с определённым эффектом у 50-80% больных. Результаты такого лечения оказались существенно лучше паллиативных операций. Средняя продолжительность жизни после комбинированного лечения в 2,5 раза превышает средние результаты паллиативных операций [  ,  ,  ,  ]. Однако с развитием ЛТ, улучшением результатов лечения онкологических больных особую актуальность приобрела проблема качества жизни пациентов, в том числе и в процессе самого лечения. Принципиальные ограничения к широкому использованию ЛТ в онкологической практике связаны с побочными реакциями и осложнениями (диспептические расстройства, анемия, лейкопения, тромбоцитопения и др.). Их частота и выраженность возрастают пропорционально дозе ЛТ. Эти осложнения связаны не только с последствиями самого облучения, но и с гибелью облучённых раковых клеток. Поэтому представляется обоснованным применение  методов детоксикации, среди которых ведущая роль принадлежит плазмаферезу (ПА), когда патологические продукты выводятся из организма вместе с жидкой частью крови - плазмой.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В клинике госпитальной хирургии №1 СПбГМУ имени акад. И.П.Павлова за последние 10 лет ЛТ  РПЖ проводилась 61 больному на аппарате «Агат-Р» в статическом режиме методом обычного фракционирования (по 2 Гр), суммарная общая доза за неделю - 10 Гр, с 2-5 перекрёстных полей. Суммарная общая доза на курс лечения составляла 50-60 Гр.

У 7 больных ЛТ предшествовала оперативным вмешательствам, у остальных она проводилась уже после выполнения панкреатодуоденальной резекции (16), билиодигестивных анастомозов (18) и других операций (20). Перед началом ЛТ состояние больных по Карновски было не ниже 60 баллов (в основном - 80-100), Нв - не ниже 120 г\л, число лейкоцитов - не ниже 4,5 х 109/л и тромбоцитов - не ниже 250 х 109/л.

С 1995 года в ходе ЛТ применялся мембранный плазмаферез на портативном аппарате «Гемос-ПФ» (НПП «Биотех-М», Москва) с плазмофильтрами ПФМ-800 (ЗАО «Плазмофильтр», Санкт-Петербург) с удалением около 30% объёма циркулирующей плазмы (ОЦП) за сеанс [  ]. Возмещение удаляемой плазмы проводилось кристаллоидными, реже коллоидными растворами и лишь при снижении содержания белков в крови ниже 60 г/л переливалось после процедуры 250-350 мл донорской плазмы. Курс ПА состоял из 3-4 сеансов, проводимых еженедельно.

ПА проведен 22 больным. Мужчин - 12, женщин - 10. Средний возраст - 56 лет (31-74). У 5 больных была II-III стадия рака, у 16 - IVA (без отдалённых метастазов).

Контрольную группу составили 39 больных, которым ПА не проводился. Мужчин - 21, женщин - 18. Средний возраст 57,5 лет (28-80). У 8 больных была II-III и у 31 - IVA стадия рака.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

Основные осложнения, возникавшие в ходе ЛТ РПЖ представлены в табл. 1.

Таблица 1.

Осложнения в ходе лучевой терапи  рака поджелудочной железы

Признак

Лучевая терапия

 + плазмаферез (n=22)

Лучевая терапия

(n=39)

Тошнота / рвота

4 (18%)

21 (54%)

Анорексия

_

10 (25%)

Диаррея

_

5 (13%)

Похудание

9 (41%)

34 (87%)

Анемия < 95 г/л

_

6 (15%)

Лейкопения < 3 х 109

_

13 (33%)

Тромбоцитопения

<100 х 109

_

3 (8%)

Лихорадка > 38°С

_

3 (8%)

Переливание крови

_

3 (8%)

Переливание

лейкотромбовзвеси

_

5 (13%)

Прерывание ЛТ

_

4 (10%)

 

Как видно из приведенной табл.1, в основной группе частота осложнений была значительно меньшей, чем в контрольной. ПА начинали проводить после завершения 5-го сеанса ЛТ (недельного курса). Именно в этот период у больных начинаются диспептические явления, которые существенно ухудшают качество их жизни. После ПА в половине случаев отмечалось улучшение самочувствия. В этой групе ни разу не приходилось прерывать курс ЛТ из-за развившихся осложнений. Ни разу не было лейкопении ниже 3 х 109/л, тромбоцитопении ниже 100 х 109/л и анемии ниже 95 г/л. Ни разу не потребовалось переливание крови или лейкотромбовзвеси. В двух наблюдениях отмечено восстановление числа лейкоцитов и уровня гемоглобина, которые ещё до ПА снизились ниже вышеприведенных уровней в начале курса ЛТ.

В этой группе тошнота была кратковременной (в основном сразу после сеанса ЛТ), а случаи рвоты - единичными. Астено-вегетативные проявления также были минимальными. Ухудшение аппетита отмечали 70% больных, однако истинной анорексии не отмечалось. 9 больных за время проведения ЛТ похудели на 3-5 кг (в среднем на 4,1 кг).

В контрольной группе тошнота и рвота были практически у всех больных, причём эти симптомы нарастали в течение первых двух недель, когда проводилось облучение передне-задних полей. Интенсивность их была большей, чем в основной группе. Преобладала рвота II степени (60%). У 25% отмечалась анорексия. 34 больных похудели на 3-8 кг (в среднем - 5,2 кг). Отмечались диаррея и лихорадка (13% и 8% соответственно). Лейкопения развились у 33% больных, несколько реже тромбоцитопения и анемия. Соответственно возникала необходимость в переливании крови или лейкотромбовзвеси (до 2-4-х доз). У 4 пациентов из-за развившихся осложнений пришлось прервать лучевую терапию.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Развитие самой опухоли сопровождается появлением и накоплением целого ряда патологических метаболитов, являющихся в значительной степени причиной астенизации больных, дистрофии и нарастающей кахексии. Раковая интоксикация является одним из видов эндогенной интоксикации. Возрастание в крови содержания небелкового азота, мочевины, аммиака свидетельствует о резком усилении белкового распада со снижением детоксикационной и выделительной функций печени и почек. Клиническая картина раковой интоксикации характеризуется общей слабостью, повышенной утомляемостью, адинамией, тахикардией, тошнотой и снижением аппетита, бледностью и землистым оттенком кожи, потливостью, лихорадкой, болями в мышцах и головными болями, расстройствами сна, анемией, мышечной дистрофией, падением массы тела [Помозгов А.И., Баран Л.А. и др., 1988].

Все эти явления определяют показания к детоксикации и эфферентной терапии онкологических больных, главным образом в порядке подготовки к предстоящей операции. Детоксикация ещё более показана при наличии механической желтухи при сдавлениях опухолевым процессом желчевыводящих путей. Нередко присоединяются и воспалительные процессы. А.В.Антоненко и В.Н.Волкова (1998) докладывали о проведении эфферентной терапии перед 222 онкологическими операциями, что способствовало снижению тяжести операционного стресса, потребности в медикаментозной поддержке, частоты послеоперационных осложнений. Такие процедуры требовались и в послеоперационном периоде для ликвидации возникавших токсико-септических осложнений.

Кроме того, и сама хирургическая операция с неизбежным стрессом способствует не только эндотоксикозу, но и иммуносупрессии в течение 2-4 недель после неё. К тому же все виды химио- и лучевой терапии также приводят к вторичному иммунодефициту - снижается количество Т-лимфоцитов, которые имеют важное значение в разрушении опухолевых клеток.

Наиболее сильным иммунодепрессивным свойством обладает лучевая терапия, оказывающая прямое повреждающее воздействие на лимфоидную ткань и циркулирующие лимфоциты. Этот эффект сохраняется не менее двух лет после облучения. Большинство противоопухолевых препаратов также угнетают иммунные реакции. Некоторые из них (6-меркаптопурин, цитозар, метотрексат в комбинации с лейковорином и 5-фторурацилом) также угнетают Т-лимфоциты. Клеточно-опосредованный иммунитет угнетают циклофосфан и фосфамид [Помозгов А.И., Баран Л.А и др. , 1988].

Все воздействия на организм, подавляющие пролиферацию (облучение, цитостатики, антиметаболиты) приводят к уменьшению образования эффекторных клеток и ослаблению функции Т-киллеров. Это и приводит к угнетению способности организма формировать клеточно-опосредованные и гуморальные иммунные реакции.

У трети больных, подвергшихся радикальной операции, в организме остаётся некоторое количество опухолевых клеток, и в условиях нарушенного иммунитета оставшиеся опухолевые клетки могут быть причинами развития рецидивов и метастазов.

Всё это заставляет считать крайне важными все меры по восстановлению нормального уровня иммунной защиты у онкологических больных, от чего в прямую зависит эффективность всего комплекса лечебных воздействий и продолжительность их жизни. При этом, конечно, нельзя игнорировать общеизвестные методы специфической и неспецифической иммунотерапии, медикаментозной и опосредованной - обычные бактериальные вакцины (БЦЖ, оспенные, коклюшные и т.п.), полисахариды (зимозан, пирогенал, продигиозан), индукторы эндогенного интерферонообразования. Известно, что левамизол (декарис) и интерферон повышают выживаемость онкологических больных.

Но нельзя забывать и одного из самых мощных методов детоксикации и иммунокоррекции -эфферентную терапию. Краеугольный принцип последней заключается в ликвидации исходных причин, вызвавших иммунодефицит. Среди них ведущую роль играет эндотоксикоз и не сняв этого пресса с иммунной системы трудно рассчитывать на существенный и продолжительный эффект иммуностимулирующей терапии. А наиболее эффективным методом нормализации гомеостаза является плазмаферез.

Лучевая терапия вызывает изменения не только в опухоли, но и в окружающих нормальных тканях. При этом в различных органах такие осложнения проявляются через разное время. Так, лучевые ожоги кожи возникают практически сразу после облучения, острый радиационный пневмонит - через 2 месяца, радиационный перикардит - через 6-9 месяцев, радиационно-индуцированные саркомы - через 10-15 лет. Описаны также и другие изменения в лёгких, сердце, желудочно-кишечном и мочеполовом трактах, в костях [D’SousaR.J. etal., 1997; LibshitzH.I., 1997]. При использовании разных методов облучения присоединяются воздействия перекисных соединений (перекиси ненасыщенных жирных кислот), фенола, кетоальдегидов, олигопептидов средней молекулярной массы, молекул со свободными радикалами [Кузин А.М., Копылов В.А., 1983]. Это значительно осложняет состояние больных, препятствует своевременному повторению последующих плановых курсов химиотерапии.

Однако не только лучевая, но и химиотерапия приводит развитию эндотоксикоза. Последствия химиотерапии складываются из кумуляции цитостатических препаратов, токсичных не только для опухолевых клеток, но и остальных тканевых структур организма [Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И., 1984; Кумыкова Ж.Х., 1997]. Вторичные метаболические расстройства, в том числе - лейкопения (ниже 2,0×109/л), анемия (гемоглобин ниже 60 г/л), тромбоцитопения (ниже 50×109/л), создают предпосылки для развития геморрагических и инфекционных осложнений с комплексом полиорганных расстройств. Кроме того, химиотерапия способствует распаду оставшихся после операции элементов опухолевых тканей (метастазов), что сопровождается  накоплением деградированных белков, липопротеидов, олигопептидов, и ведёт к дополнительной астенизации и опухолевой кахексии.

Всё это оправдывает показания к эфферентной терапии у онкологических больных не только в порядке подготовки к операции или при возникновении гнойно-воспалительных осложнений после оперативного лечения, но и с целью ликвидации негативных последствий химио-лучевой терапии [Гаврилов А.О., Кирсанов И.С., 1999].

Наибольший опыт экстракорпоральной детоксикации и эфферентной терапии был накоплен в Киевском научно-исследовательском рентгено-радиологическом онкологическом институте - 700 процедур гемосорбции у 621 больного и среди показаний к ней существенное место занимали лейкопения и другие последствия химио- и лучевой терапии [Помозгов А.И., Баран Л.А., 1988]. Показаниями являлись выраженная интоксикация (исходная и возникшая в ходе лучевой- и химиотерапии), повышенная индивидуальная чувствительность к этим методам или препаратам, угнетение органов кроветворения с лейкопенией, нарушения функций печени и почек, передозировки. В последнем случае или при «ударных» дозах гемосорбцию проводили как можно раньше после сеанса лучевой или химиотерапии в сочетании с форсированным диурезом. Гемосорбция в первые сутки после ударной дозы химиотерапии позволяла избежать тяжёлой лейкопении и других осложнений. Только благодаря интенсивной детоксикации удавалось в ряде случаев провести полный курс противоопухолевой терапии.

Плазмаферез с успехом использовался и в интенсивной терапии миелотоксического агранулоцитоза у онкологических больных [Легеза В.И., 1995; Андрюхин В.И., Артеменко А.Г., 1996] и лейкопении у 24 больных лимфогранулематозом, подвергшихся интенсивной лучевой терапии [Беляков С.А. и др., 1991].  После плазмафереза с удалением 1500-2200 мл плазмы наблюдался отчётливый клинический эффект с нормализацией уровня средних молекул, креатинина, мочевины, белковых фракций. Число лейкоцитов в процессе лучевого воздействия снижалось с 5,47 до 3,01 б х 109/ л, но после плазмафереза поднялось до 4,62 х 109 /л и через неделю удерживалось на уровне 4,46 х 109/л.

С.В.Рудой (1998) также сообщает о положительном действии плазмафереза у 30 онкологических больных, получавших паллиативные курсы лучевой- и химиотерапии. На фоне улучшения общего состояния и самочувствия на 34% снижался уровень веществ среднемолекулярной массы и на 38% - лейкоцитарный индекс интоксикации. Более стабильные результаты были достигнуты при параллельном проведении энтеросорбции, лазерного облучения крови и непрямого электрохимического окисления крови.

Показания к эфферентной терапии при лучевой терапии не могут вызвать сомнений, поскольку противоопухолевый эффект облучения наступает лишь в течение этого процесса, а после сеанса образовавшиеся в ходе его перекисные соединения противоопухолевым действием уже не обладают, но повышают общий уровень эндотоксемии с появлением и ряда вторичных токсичных метаболитов, повреждающих и здоровые ткани организма. Однако при химиотерапии может возникнуть опасность преждевременного выведения противоопухолевых химиопрепаратов, что может свести на нет эффект такого лечения.

В то же время известно, что наибольший противоопухолевый эффект эти виды терапии достигают во время самого курса, после же него остаточные концентрации этих химиопрепаратов уже не столь канцероцидны, но сохраняют свою токсичность для всех остальных нормальных тканей. Поэтому их целесообразно вывести из организма, также как и продукты возбуждаемых ими вторичных метаболических каскадов, а, главное, продукты распада опухолевых клеток, поскольку сам организм не в состоянии справиться с такой лавиной токсичных веществ, практически - с самоотравлением. С другой стороны, своевременное проведение эфферентной терапии позволит значительно повысить эффективность как хирургических, так и химиотерапевтических методов лечения в онкологии.

Фармакокинетика большинства противоопухолевых препаратов достаточно однородна и заключается в достижении максимальной концентрации препаратов в крови в момент и самые ближайшие часы после их введения. Уже через 12 часов более половины их исходного количества выводятся из организма [Смолянская А.З., Тугаринов А.А., 1976; Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И., 1984; ZaharkoO.S. etal., 1977; YuleS.M., BodolyA.Vetal., 1996].  Поэтому вполне оправданными могут быть два подхода: как проведения сеанса плазмафереза уже на следующий день после введения химиопрепарата, так и эфферентной терапии после завершения полного курса химиотерапии. В первом случае сеансы плазмафереза могут быть «привязаны» к этапам введения препаратов, во втором - проведение непрерывного курса  плазмафереза (3-4 сеанса через 1-2 дня). Известны эффекты детоксикации и с помощью энтеросорбции [Беляков Н.А., 1990], в том числе и у онкологических больных [IseMichimoto, HayashiHideo, 1996]. Хîòÿ îíà óñòóïàåò ïî ýôôåêòèâíîñòè ïëàçìàôåðåçó, но вполне может сочетаться с последним.

Подтверждением вышеприведенному является и наш собственный небольшой опыт использования плазмафереза в процессе ЛТ у больных РПЖ. При этом тяжёлом виде онкопатологии, при котором операбельность опухоли не превышает 50%, лучевая- и химиотерапия зачастую представляется практически единственным методом лечения. Однако тяжёлый исходный фон эндотоксикоза, особенно при неудалённых опухолях, значительно усугублялся химио-лучевым воздействием, что часто делало невозможным проведение полноценного курса такого лечения.

Первоначально ПА использовался у этой категории больных для детоксикации при длительной механической желтухе, что позволяло значительно сократить сроки предоперационной подготовки. Затем привлечение методов эфферентной терапии в ходе ЛТ было обусловлено нарастающей лейкопенией, грозившей прерыванием курса лучевой терапии. После первых сеансов плазмафереза удавалось восстановить исходный уровень лейкоцитов и продолжить лечение. В дальнейшем сложилась описанная выше тактика  превентивных сеансов плазмафереза, не дожидаясь таких осложнений.

Мембранный ПА оказался наиболее приемлемым у данной категории бальных, которые перед началом курса уже находились в состоянии истощения и гипопротеинемии, что делало их более чувствительными к колебаниям объёма циркулирующей крови. ПА на аппарате «Гемос-ПФ» представляется наиболее «мягким» методом, позволяющим его проводить даже в условиях нестабильной гемодинамики  [  ].

Известным ограничением проведения эфферентной терапии у онкологических больных может быть её сравнительно высокая стоимость. Однако альтернативные методы коррекции цитотоксических эффектов могут быть и более дорогостоящими. Так, курс эритропоэтина при цитотоксической анемии составляет на Западе 12971 доллар США, а заместительной гемотрансфузии 4481 доллар [SheffieldR. etal., 1997]. Но до сих пор не известно, в каких денежных единицах можно оценить состояние здоровья больного, продолжительность его жизни или возможность выздоровления.

Список использованной литературы

Андрюхин В.И., Артеменко А.Г. Интенсивная терапия миелотоксического агранулоцитоза с помощью неселективного плазмафереза // Анест. и реаниматол. - 1996. - № 4. - С. 75-76.

Антоненко А.В., Волкова В.Н. Роль экстракорпоральной терапии в комплексном лечении онкологических больных хирургического профиля // Тез. докл. VI конф. моск. общества гемафереза. - М., 1998. - С. 21.

Беляков С.А., Андрюхин В.И. и др. Плазмаферез в лечении цитостатической болезни у больных лимфогранулематозом// Гематол. и трансфузиол. - 1991. - № 1. - С. 34-35.

Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Химиотерапия злокачественных опухолей. -М.: Медицина, 1984. - 300 с.

Воинов В.А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез. СПб.: Эскулап. – 1999. – 148 с.

Гаврилов А.О., Кирсанов И.С. Перспективы хирургии крови в онкотоксикологии // Тез. докл. VII конф. моск. общества гемафереза. - М., 1999, - С. 44.

Кумыкова Ж.Х. Клиническое значение биохимических показателей в диагностике нефротоксичности противоопухолевой химиотерапии у детей: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 1997. - 29 с.

Легеза В.И., Андрюхин В.И., Артеменко А.Г и др. Опыт использования плазмафереза в комплексной терапии миелотоксического агранулоцитоза у онкологических больных // Гематол. и трансфузиол. - 1995. - Т. 40, № 4. - С. 21-23.

Помозгов А.И., Баран Л.А. и др. Вспомогательная терапия онкологических больных. - Киев: Здоров¢я. - 1988. - 151 с.

Рудой С.В. Методические подходы к применению детоксикации в паллиативной помощи онкологическим больным: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Уфа, 1998. - 25 с.

Смолянская А.З., Тугаринова А.А. Распределение фторфурана в организме экспериментальных животных // Вопр. Онкологии. - 1975. - Т. 22, № 2. - С. 73-77.

Энтеросорбция / Под ред. Н.А. Белякова. -  Л.: ЦСТ. - 1991. - 329 с.

D’Sousa R.J., Kwan J.T.C. et al. Successful outcome of treating hemolitic uremic syndrome associated with cancer chemotherapy with immunoadsorption // Clin. Nephrol. - 1997. - V. 47, № 1. - P. 58-59.

Lidshitz H.I. Effects of treatment on normal tissues // Abstr. 10th European Congress of Radiology. - Amsterdam, 1997. - P. 559.

Sheffield R., Sullivan S.D. et al. Cost comparison of recombinant human erythropoietin and blood transfusion in cancer chemotherapy-induced anemia // Ann. Pharmacother. - 1997. - V. 31, № 1. - P. 15-22.

Yule S.M., Bodoly A.V. et al. Cyclophosphamide pharmakokinetics in children // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 1996. - V. 41, № 1. - P. 13-19.

Zaharko O.S., Fung W.P., Yang K.H.  Relative biochemical aspects of low and high doses of methotrexate in mice // Cancer Res. - 1977. - V. 37, № 6. - P.   1602-1604.

Назад
Вы можете оставить свое сообщение с помощью формы ниже:
Спасибо за обращение!

В ближайшее время мы свяжемся с Вами.
Оставьте заявку на обучение, заполнив форму ниже:
Спасибо за обращение!

В ближайшее время мы свяжемся с Вами.
Разработка сайта Seohelp24.ru