Плазмаферез в лечении антифосфолипидного синдрома

Резюме

Развитие многих заболеваний связано с различными аутоиммунными процессами и, в том числе, с большой группой антифосфолипидных антител. От них зависят многие сосудистые заболевания, ранние инфаркты и инсульты, тромбоэмболия лёгочной артерию. Кроме того, нередкими являются и осложнения течения беременности с привычными выкидышами. Во всех этих случаях стандартная медикаментозная терапия далеко не всегда обеспечивает успех. При этом наиболее патогенетически показанными являются курсы плазмафереза.

Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, инфаркт, инсульт, тромбоэмболия лёгочной артерии, привычные выкидыши.

PLASMAPHERESIS IN THE TREATMENT OF ANTOPHOSPHOLIPID SYNDROME

V.A.Voinov

First Pavlov State Medical University of  St. Petersburg, Russia.

 

The development of many diseases associated with various autoimmune processes, and in particular, with a large group of antiphospholipid antibodies. Depend on them, many vascular diseases, early heart attacks and strokes, pulmonary embolism. In addition, also are often complications of pregnancy with recurrent miscarriage. In all these cases, standard medical therapy is not always ensure success. The most pathogenetically indicated are courses of plasmapheresis.

Keywords: antiphospholipid syndrome, heart attack, stroke, pulmonary embolism, recurrent miscarriage.

1. Антифосфолипидный синдром в соматической практике.

В последнее время усиливается интерес к этой аутоиммунной сосудистой патологии, проявляющейся развитием рецидивирующих тромбозов в венозной и артериальной системах различных органов [SinescuC. etal., 2011]. Частота тромбоэмболий легочных артерий в результате тромбозов глубоких вен достигает 500000 случаев в год, значительная часть которых заканчивается летальным исходом. Коварство этих осложнений заключается в почти полностью бессимптомном их течении до самого момента тромбоэмболии у 50% больных [LiebowitzR.S., 1998]. Тромбозы глубоких вен нередко (до 29%) развиваются и после хирургических операций, а после операций по поводу злокачественных новообразований их частота достигает 66% [Савельев В.С. и др., 2000].

Чаще всего речь идёт об антифосфолипидном синдроме, впервые описанном G.R.V.Hughes в 1983 году. Антифосфолипидные антитела – гетерогенная группа антител с различными свойствами, включающая специфические для различных фосфолипид-связанных белков, а также реагирующие с фосфолипидными молекулами. Основные белки, считающиеся как антигены –  b2-гликопротеин I, протромбин, протеин С, протеин S, кининоген, аннексин V. Различные механизмы задействованы в патогенезе антифосфолипидного синдрома, включая действие антифосфолипидных аутоантител на систему С-протеина и антитромбин III, а также тромбоциты, эндотелиальные клетки и моноциты [CarrerasL.O., ForastieroR.R., 1996; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2003].

В частности, эти антитела нарушают взаимодействие тромбоцитов с эндотелием сосудов [SallahS., 1997]. Экспериментально было доказано, что выделенные от больных с антифосфолипидным синдромом антитела связывают  фосфолипиды  и b2-гликопротеин I мембран клеток эндотелия сосудов и тромбоцитов, что приводит к их активации и предрасполагает к последующим тромбозам в месте такого воздействия [PierangeliS.S. etal., 1999]. Повышение содержания аутоантител к антигену ANCA– компоненту цитоплазмы нейтрофилов и клеток эндотелия сосудов способствует развитию васкулопатий разного типа с повышенной склонностью к тромбозам сосудов [Полетаев А.Б., 2010].

Эндотелиальные клетки играют центральную роль в предупреждении нежелательной активации коагуляционного каскада в неповреждённых сосудах. Антифосфолипидные антитела сыворотки больных системной красной волчанкой в присутствии малых доз TNF-a стимулируют прокоагулянтную активность культуры эндотелиальных клеток [KandiahD.A. etal., 1998]. Повреждение эндотелия способствует освобождению в больших количествах фактора Виллебранда и фибронектина, что на фоне снижения активности естественного антикоагулянта антитромбина III также способствует гиперкоагуляции [Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 1999]. Резкое возрастание факторов VIII и Виллебранда при распространённых венозных тромбозах отмечали и С.А.Васильев и соавт. (2001).

Именно поэтому много связей между этими аутоантителами и расстройствами гемокоагуляции, включая влияние на Ко-фактор, b2-гликопротеин I, которые регулируют процессы свёртывания крови. Характер таких связей неясен, но очевидно их влияние на иммунозависимые механизмы коагуляции.  Такие больные имеют более высокий риск тромбозов и их рецидивов.

Наиболее опасны тромбозы мозговых сосудов с возникновением инсультов [TanneD. etal., 1999]. У 25% молодых больных с инсультом можно обнаружить антикардиолипиновые антитела [D’OlhaberriaqueL. etal., 1998; GlueckC.J. etal., 1999]. Нельзя исключить и того, что некоторые проявления мигрени могли бы быть объяснены сосудистыми расстройствами по этим же причинам. В частности, возможны повторяющиеся эпизоды преходящих ишемических мозговых расстройств, сопровождающиеся головными болями [AtanassovaP.A., 2007].. Возможна связь антифосфолипидного синдрома с отложением амилоида в стенках мозговых сосудов с локальным ослаблением механических их свойств вплоть до разрывов, являющихся причинами геморрагических инсультов в 10-15% случаев [GreenbergS.M., HymanB.T.,  1997].

Считается, что возраст начала церебральной ишемии, связанной с наличием антифосфолипидных антител, на несколько десятков лет  моложе, чем у населения с типичной церебральной ишемией. Возможно развитие и венозного синус-тромбоза. Нельзя исключить и связи деменции с сосудистыми расстройствами, вызванными антифосфолипидными антителами. То же относится и к случаям позднего начала эпилепсии, что лишний раз подчёркивает необходимость иммунологического обследования таких больных с неврологической симптоматикой, особенно молодого возраста [Дорофеев А.Э., 2004]. Описаны неврологические расстройства на фоне повышенного уровня антикардиолипиновых антител, не сопровождавшиеся видимыми поражениями сосудов [ChenW.H., ChenC.J., 2009]. Возможна связь и некоторых психических расстройств с антифосфолдипидным синдромом [RazaH. etal., 2008].

Антифосфолипидные антитела могут быть причиной ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, поражений печени [Насонов Е.Л. и др., 1995; Коняев Б.В., 1997; Krnie-BarrieS. etal., 1997]. При этом инфаркт миокарда вследствие как повреждения коронарных сосудов, так и коагулопатий на фоне нарушений липидного обмена и гиперхолестеринемии, может происходить даже  у лиц молодого возраста [Карпов Ю.А. и др., 1995]. Описано развитие инфаркта миокарда и во время беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом, вызывавшего и привычные выкидыши, хотя не исключалась иммунизация фетальным антигеном [HouckP.D. etal., 2012]. Антикардиолипиновые антитела выявляются у более чем 70% больных с болезнью коронарных сосудов в молодом возрасте.

Воздействие антифосфолипидных антител на b2-гликопротеин I, который является антиатерогенным фактором, может играть дополнительную роль в стимуляции атеросклероза при антифосфолипидном синдроме [HasunudaY. etal., 1997]. Больные с антифосфолипидным синдромом имеют бóльшую тенденцию к атерогенезу [AmesP. etal., 2004; MargaritaA. etal., 2007]. Окисление белков плазмы и оксидантнозависимые повреждения эндотелия снижают физиологическую антикоагулянтную функцию эндотелия [VaaralaO., 1997]. Антипротромбиновые антитела увеличивают риск развития инфаркта миокарда, а антитела против b2-гликопротеина I способствуют возрастанию агрегационной способности тромбоцитов.  Возможно, что антифосфолипидные антитела возникают в результате системного артериального воспалительного процесса и являются частью аутоиммунного ответа на появление различных антигенов, модифицируемых атеросклеротической сосудистой стенкой [Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2003].

Тромбозы у больных системной красной волчанкой также связаны с антифосфолипидными антителами, причём антитела к b2-гликопротеину I  значительно чаще связаны с такими клиническими проявлениями антифосфолипидного синдрома, чем антикардиолипиновые антитела [Gomez-PachecoL. etal., 1999]. Антипротромбиновые аутоантитела, даже без других антифосфолипидных антител, могут быть повинны в развитии тромбоза воротной вены [BarcatD. etal., 1999].

Тромбозы сосудов происходят и в почках – тромботическая микроангиопатия [SharmaR.K. etal., 2011]. Гломерулярный капиллярный тромбоз переходит в гломерулосклероз с хронической почечной недостаточностью. Возможно развитие и нефротического синдрома.

Аналогичные процессы в печени способствуют развитию синдрома Бадда-Киари – тромбоза печёночных вен с гепатомегалией, асцитом, застоем в печёночных синусах, гепатоцеллюлярным некрозом и последующим фиброзом. Не менее опасными являются и тромбозы мезентериальных сосудов, как артерий, так и вен, сопровождающиеся катастрофическими осложнениями. Ишемическая нейропатия глазного нерва и окклюзии сосудов сетчатки также могут быть следствиями антифосфолипидного синдрома [SuvajacG. etal., 2007; UtzV.M., TangJ., 2011].

Подъём уровня антифосфолипеидных антител может наблюдаться и у онкологических больных, вплоть до развития признаков полиорганной недостаточности с высокой госпитальной летальностью до 72% [ SalluhJ. etal., 2009].

В ряде случаев может развиться катастрофический антифосфолипидный синдром,  впервые описанный R.A.Ashersonв 1992 г.,  когда возникают сосудистые окклюзии многих органов за короткий промежуток времени – от нескольких часов до нескольких дней, приводя к острому респираторному дистресс-синдрому, поражению ЦНС, инфарктам миокарда и кишечника с развитием тяжёлой полиорганной недостаточности и  летальным исходам [Решетняк Т.М., 2002; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2003; BucciarelliS. etal. 2006; CerveraR., 2010]. С помощью плазмафереза на фоне глюкокортикоидов и низкомолекулярного гепарина возможно купирование и такого тяжёлого осложнения [UthmanI. etal., 2005; FurmańczykA., etal., 2009].

Отдельно выделяют синдром Снеддона, для которого также характерны ишемические инсульты, периферические тромбозы со специфическими проявлениями – кожными сетчатыми  ливедо тромбозы мелких кожных сосудов, распространяющихся в виде сеточки по поверхности кожи, чаще нижних конечностей. При гистологическом исследовании выявляются невоспалительные тромбозы мелких артерий и вен кожи и подкожной клетчатки. Церебральные проявления характеризуются головными болями, фокальными неврологическими симптомами, прогрессирующей деменцией [SneddonI.B., 1965]. Кожные проявления могут быть первыми симптомами антифосфолипидного синдрома. У 37% таких больных в дальнейшем развиваются системные тромбозы. При этом, наряду с волчаночным антикоагулянтом и антителами к кардиолипину, выявляются и антитела к эндотелию сосудов [Калашникова Л.А. и др., 1996].

Антифосфолипидный синдром может быть первичным или вторичным, сочетающимся с системной красной волчанкой, феноменом Рейно, синдромами Бехчета и Шегрена, увеитом и иридоциклитом, а также со злокачественными новообразованиями. Поскольку одним из антифосфолипидных антител является волчаночный антикоагулянт, то не удивительно, что больные системной красной волчанкой склонны к тромботическим осложнениям, встречающимся даже у детей в 17% случаев [BerubeC. etal., 1998]. Основные проявления – тромботические поражения сосудов клубочков («невоспалительная почечная микроангиопатия», волчаночный ангиит или васкулит) с гиперплазией интимы сосудов, что и приводит к артериальной гипертензии при антифосфолипидном синдроме. Нередки сопутствующие поражения клапанного аппарата сердца и поражения периферических сосудов по типу феномена Рейно [Насонов Е.Л. и др., 1996].

Антифосфолипидные антитела воздействуют на фосфолипиды мембран тромбоцитов с возбуждением их агрегации, приводящей к тромбоцитопении и запуску механизмов развития ДВС-синдрома. С другой стороны, эти антитела воздействуют на фосфолипиды мембран клеток эндотелия сосудов, способствуя их деструкции и тромбозам. Кроме того, ингибируются активаторы плазминогена [FeldmanE., LevinS.R., 1995]. Первым признаком антифосфолипидного синдрома бывает необъяснимое увеличение времени активированного частичного тромбопластинового времени, что требует более углублённого исследования, при котором можно выявить и нарастание содержания антикардиолипиновых антител, которое, конечно, является более чувствительным и специфичным тестом этой патологии [WilsonW.A., GharaviA.E., 1997].

Поэтому среди лечебных мероприятий преобладают методы воздействия на механизмы коагуляции. Используются такие антикоагулянты, как гепарин, ацетилсалициловая кислота (агент, снижающий агрегационную способность тромбоцитов), тиклопидин, дипиридамол. Однако описаны и случаи прогрессирования тромбозов с развитием гангрены конечностей на фоне применения гепарина или варфарина, что связывают с развитием гепарин-индуцированной тромбоцитопении (в 1-3% случаев) примерно на 5-й день гепаринотерапии.

Активация тромбоцитов под воздействием гепарина приводит к формированию гепаринзависимых IgG-антител с повреждением сосудистой стенки как артерий, так и вен, и развиваются тромбозы мелких сосудов с появлением кожных поверхностных некрозов [RaskobG.E., GeorgeJ.N., 1997; WarkentinT.E. etal., 1997]. В последние 50 лет гепарин широко используется в лечении тромбоэмболий легочной артерии и коронарных тромбозов при ишемической болезни сердца и по другим показаниям, однако приведенные факты требуют осторожности в назначении гепарина, особенно в случаях антифосфолипидного синдрома.

В последнее время всё чаще используются препараты низкомолекулярного гепарина (dalteparinsodium, enoxaparinsodium), вводимые самими больными подкожно два раза в день практически без лабораторного контроля [HarrisonL. etal., 1998]. Эти препараты не вызывают серьёзной тромбоцитопении и поэтому более безопасны, в том числе и для самостоятельного применения в домашних условиях [LiebowitzR.S., 1998].

Тромботические осложнения при антифосфолипидном синдроме стимулируются активацией перекисного окисления липидов, о чём говорит возрастание уровня изопростанов (маркеров оксидантного стресса). Поэтому оправданным является и приём антиоксидантов [Praticò D. etal., 1999].

  Тем не менее, учитывая аутоиммунную природу болезни, наиболее патогенетически оправданным является плазмаферез с удалением за курс до 3,8 л плазмы, что снижает частоту рецидивов тромбозов [Баркаган З.С. и др., 1999]. А.П. Ельчанинову  и соавт. (1999; 2003) у 41 больного с острыми центральными нейроишемическими процессами на фоне выявленных признаков антифосфолипидного синдрома удалось добиться более быстрого регресса проводниковых и общемозговых нарушений с помощью плазмафереза, по сравнению с контрольной группой больных, леченных только с помощью инстенона. С успехом был использован плазмаферез и для купирования мозжечковой атаксии на фоне антифосфолипидного синдрома [ChenW.H., ChenC.J., 2009]. Плазмаферез оказался эффективным в терапии распространённых тромбозов на фоне повышенного уровня волчаночного антикоагулянта, а также фактора VIII и фактора Виллебранда [Васильев С.А. и др., 2001]. Плазмаферез особенно показан при катастрофическом течении антифосфолипидного синдрома с полиорганной недостаточностью [Макацария А.Д. и др., 1999; Решетняк Т.М., 2002; Калинина И.И. и др., 2007; TsagalisG. etal., 2010].

Надо полагать, что в случаях тромбоэмболии лёгочной артерии, особенно при хроническом течении повторяющихся таких эпизодов, имеет значение не столько истинная тромбоэмболия, сколько тромбозы легочных сосудов insitu с прогрессированием легочной гипертензии. При этом первичным фактором является повреждение эндотелия сосудов, которые могут в дальнейшем приводить и к тромбообразованию в таких местах. И плазмаферез при этом патогенетически более оправдан, чем только антикоагулянтная терапия, поскольку он может предотвратить такие первичные повреждения сосудов. И такая тактика находит своё подтверждение.

Так, Е.Б.Орёл и соавт. (2003) сообщают об использовании плазмафереза у больного с острой тромбоэмболией легочной артерии с субтотальным (более 90%) тромбозом нижней полой вены, которому было проведено 29 (!!!) процедур плазмафереза (10 в стационаре, 19 амбулаторно). После проведенной терапии нормализовались уровни факторов VIII и W, содержание фибриногена. Рецидивов тромбоза не наблюдалось в течение 13 месяцев. Аналогичный положительный результат плазмафереза у больной с тромбоэмболией лёгочной артерии на фоне распространённых тромбозов яремной, подключичной и других вен описан В.Я.Рудаковой и соавт. (2003). Использование плазмафереза позволило добиться реканализации ранее тромбированных вен нижних конечностей с восстановлением микроциркуляции в лёгких после тромбоэмболии легочных артерий [Волкова Л.М., 2008].

S. Otsudoи соавт. (2002) приводили случай, когда использование варфарина с преднизолоном оказалось не в состоянии купировать симптомы АФЛ и только после каскадного плазмафереза произошло снижение титра антител к бета2-гликопротеину 1 и антикардиолипиновых IgG-антител.  

2. Антифосфолипидный синдром в акушерстве.

Помимо тромбозов глубоких вен отмечаются и спонтанные аборты («привычные выкидыши»).

Проблема невынашивания беременности является одной из самых актуальных проблем акушерства. Частота его составляет 15-20% всех случаев беременности, а частота бесплодия – в 5-11% браков [Коньков Д.Г. и др., 2008]. У 30-40% из них выкидыши остаются «необъяснимыми» [KuttehW.H. etal., 1999].

И среди причин невынашивания беременности существенную роль играют антифосфолипидные аутоантитела (АФА). Известна их связь с привычными спонтанными выкидышами, внутриматочной остановкой роста плода, «замершей беременностью», преэклампсией, тромбоцитопенией [Хизроева Д.Х. и др., 2003]. АФА наиболее часто  включают два вида аутоантител – антикардиолипиновые и волчаночный антикоагулянт. Их обнаруживают у около 2% женщин и с нормально протекающей беременностью. В то же время, у беременных с преэклампсией частота антифосфолипидных антител достигает 63,5% [Пономарева И.В. и др., 2000], а при сочетании задержки внутриутробного развития плода с гипертензивными нарушениями у беременных эта частота достигает 90% [Чайка В.К., Демина Т.Н., 2004].

Неорганоспецифичные аутоантитела и, особенно, АФА, являются одной из причин привычных выкидышей. Иммунопатогенетический механизм, который приводит к раннему выкидышу у больных с АФА, может определяться маточно-плацентарным тромбозом и вазоконстрикцией вследствие связи антител с фосфолипидной мембраной, как эндотелиальных клеток, так и тромбоцитов. При  этом снижается продукция простациклина клетками эндотелия, возрастает продукция тромбоксана тромбоцитами, снижается активность С-протеина, который является физиологическим антикоагулянтом, инактивирующим прокоагулянты – фактор Vа и VIIIа [KuttehW.H. etal., 1999]. Это приводит к нестабильности мембран, повышению агрегационной способности тромбоцитов и ингибиции синтеза эндотелиального простациклина. Вдобавок, процесс может вызвать ингибицию прекалликреина и освобождение эндотелиального плазминогена. Это может влиять и на процессы имплантации эмбрионов на эндометрии.

N. Gleicher и соавт. (1994) также исследовали связь между необъяснимыми бесплодием и выкидышами с аутоиммунными расстройствами. Были обнаружены такие аутоантитела, как волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилэтаноламину, гистонам, к ДНК, полиинозиновой и полидиокситимидиловой кислотам – у 88% больных с бесплодием и у 70,8% с выкидышами. Они сообщали и о необычной частоте гаммапатий (типа IgM) у 38,5% и 45,8% этих больных соответственно. Они пришли к выводу, что некоторые больные с необъяснимыми бесплодием и выкидышами страдают поликлональной активацией В-лимфоцитов и, таким образом, подтвердили причинную связь аутоиммунных расстройств с этой акушерской патологией. Даже в тех случаях, когда аутоантитела по каким-то причинам определить невозможно, повышенный в 1,5-2 раза уровень ЦИК косвенно также может свидетельствовать об аутоиммунной природе «необъяснимого» бесплодия [Лубяная С.С. и др., 2006].

Многие исследователи считают ведущими антитела к β2-гликопротеину I в генезе тромбофилии [Сидельникова В.М., 2005]. При этом наиболее часто и более тяжело протекает и преэклампсия [Ельская С.Н., 2006].  R.Roubey(2006) считал обнаружение антител к β2-гликопротеину I наиболее надёжным и ранним признаком наличия антифосфолипидного синдрома.

 

Обычно считается, что спонтанные выкидыши в первом триместре беременности являются результатом хромосомных аномалий. Однако повреждение антифосфолипидными антителами фосфолипидов мембран клеток ворсинок трофобласта «открывает» их для воздействия цитотоксических иммунных клеток матери уже в первом триместре, к 8-й неделе беременности [HasegavaI. etal., 1990]. Циркуляция антифосфолипидных антител чаще обнаруживалась именно в группе ранних выкидышей у 43,1% пациенток и даже в группе ранних преэмбрионических потерь (35,7%), чем в группе поздних выкидышей (22,4%). Характерно, что большинство этих женщин изначально лечились от бесплодия, при этом у 15% из них были неоднократные попытки экстракорпорального оплодотворения [Макацария А.Д. и др., 2005].

Клинические исследования показали, что при ранних выкидышах причинами являлись не антикардиолипиновые и антифосфатидилсериновые, а антифосфатидилэтаноламиновые антитела. Фосфатидилэтаноламин является одним из главных компонентов как периферического, так и внутреннего слоёв клеточных мембран. Однако эти специфические антитела способствуют не столько прямому повреждению фосфатидилэтаноламина, сколько повреждают высокомолекулярный кининоген, фактор XI или прекалликреин. При этом кининоген-зависимые антифосфатидилэтаноламиновые антитела стимулируют тромбининдуцируемую агрегацию тромбоцитов [SugiT. etal., 1999]. 

Гистологически выявляются выраженные признаки периворсинчатых тромбозов, запустевание сосудов терминальных ворсинок, их хроническое воспаление. Помимо тромбозов выявляются и кровоизлияния в межворсинчатых пространствах, ретроплацентарные гематомы, обширные инфаркты и некрозы плаценты [Чайка В.К., Демина Т.Н., 2004]. Это приводит к  раннему тромбозу маточно-плацентарных сосудов с расстройствами питания и гибелью эмбриона.

Кроме того оказывают влияние нарушения рецепторов клеток эндотелия и функции трофобласта, а также и воздействие внутриматочных аутоантител, влияющих на эмбриональное развитие плода и являющихся причиной повторных неудачных имплантаций, которые не вполне обоснованно трактуются как бесплодие [BirkenfeldA., MukaidaT. etal., 1994]. Помимо нарушений кровоснабжения и питания плода, в нём могут происходить и прямые воздействия антифосфолипидных аутоантител. Так, L.F.Akanli и др. (1998) описали 5 случаев мозговых инфарктов у новорождённых, у матерей которых обнаруживалась повышенная концентрация антикардиолипиновых антител.

Антифосфолипидные антитела могут связываться с клетками трофобласта и повреждать их с нарушением плацентарного барьера, который становится проходимым для ЦИК, вирусов, бактерий, ауто- и изоиммунных антител. Антифосфолипидные антитела относятся к классу IgG-глобулинов  и проникают  через плаценту, оказывая на плод такое же воздействие, что и на организм матери [Сидельникова В.М., 2005]. Трансплацентарная передача материнских антител плоду может вызывать сосудистые тромбозы любой локализации, в том числе в аорте, почечной артерии, мозговых артериях и верхнем сагиттальном синусе, в портальной системе. При этом антифосфолипидные антитела в крови новорождённого могут задерживаться на срок 3-6 месяцев. С другой стороны, в «обратном» направлении через нарушенный плацентарный барьер могут проникать фетальные антигены плода, способствующие сенсибилизации матери с выработкой фетальных антител, что ещё больше усугубляет развитие плода. [Чайка В.К., Демина Т.Н., 2004].

Поверхность апикальной мембраны плацентарных ворсинок, обращённая к маточному межворсинчатому кровообращению, в норме покрыта особым антикоагулянтным протеином – аннексином-V. При изучении этих ворсинок в плаценте, извлечённой при кесаревом сечении, J.H.Rand и соавт. (1997) обнаружили, что у больных с антифосфолипидным синдромом содержание аннексина-V значительно меньше, чем у здоровых женщин. При инкубации тканевой культуры плацентарных ворсинок нормальных плацент с антифосфолипидным IgG в течение 24 часов обнаружено значительное снижение уровня этого апикального аннексина-V. Кроме того, обнаружено подавление пролиферации клеток эндотелия пупочной вены человека в клеточной культуре, содержащей антикардиолипиновые антитела [ArakawaM. etal., 1999]. 

Возможна блокада аннексина V специфическими анти-аннексин-V антителами, которые описаны в связи с привычными выкидышами и при системной красной волчанке. Эти антитела могут способствовать переходу анионных фосфолипидов с внутренней на наружную оболочку мембран и способствовать апоптозу клеток эндотелия вен пуповины. При этом происходит и выход на поверхность мембран прокоагулянтного фосфолипида – фосфатидилсерина [ChengH.-M., 1997]. Такая «экстернализация» фосфатидилсерина при активации тромбоцитов и макрофагов приводит к активации на их поверхности факторов коагуляции X  и V, а также протромбина  [VogtE. etal., 1997].

Удаление аннексина V под воздействием антифосфолипидных антител с поверхности трофобласта делает её прокоагулянтной. Кроме того, они угнетают формирование синцития, продукцию гормонов и инвазию децидуальной оболочки. В результате формируется плацентарная недостаточность, приводящая к остановке развития плода, преэклампсии и прерыванию беременности [RoteN.S., 1997; Рогачевский О.В. и др., 2005].  При антифосфолипидном синдроме преждевременные роды наблюдаются в 2,5 раз чаще, в 3 раза чаще наблюдается гипотрофия новорождённых и все случаи гипотрофии III степени [Пономарёва И.В. и др., 2000].

Антифосфолипидный синдром предрасполагает и к тяжёлой преэклампсии [RomanoG. etal., 2007]. Кроме того, возможно развитие и так называемого катастрофического антифосфолипидного синдрома с тяжёлой прогрессирующей полиорганной недостаточностью [Макацария А.Д., и др., 2003]. При преэклампсии на фоне антифосфолипидного синдрома  в 71,5% случаев наблюдались признаки фетоплацентарной недостаточности с задержкой внутриутробного развития плода [Ельская С.Н., 2009].

Неудачи с имплантацией экстракорпорально оплодотворённых эмбрионов B.Fisch и соавт. (1991) объясняли возможным эффектом гиперстимуляции яичников – стимулирующим влиянием высоких доз эстрогенов на процесс развития аутоантител. Они определили уровень АФА в течение ранней фолликулярной фазы, во время ожидаемого пика уровня Е2 и 14 дней спустя после извлечения яйцеклетки. Но эти находки показывают и высокий исходный  уровень АФА ещё до лечения.

Поскольку в патогенезе осложнений беременности при антифосфолипидном синдроме известную роль играет гиперкоагуляция, то активно используются антикоагулянты и дезагреганты на фоне кортикостероидов [Сапина Т.Е., Мищенко А.Л., 1999]. Тем не менее, общепринятая терапия подавления иммунологической реактивности кортикостероидами и коррекции нарушений гемостаза антикоагулянтами и антиагрегантами далеко не всегда эффективна и чревата обострением хронического эндометрита с риском внутриутробного инфицирования плода. Более того, имеются свидетельства, что глюкокортикоиды, вводимые беременной женщине, могут способствовать задержке роста и развития плода, что подтверждено и в специальных экспериментах на животных [JobeA.H. etal., 1998].

Антифосфолипидный синдром, помимо опасности привычных выкидышей, может сопровождаться и тромбоэмболиями легочных сосудов при развитии тромбофлебитов глубоких вен нижних конечностей и малого таза, частота которых составляет от 1,5 до 2,7 на 1000 беременных и от 2,8 до 18,3% в структуре материнской смертности [Макаров О.В. и др., 1999].

С.A. Laskin и соавт. (1997) попытались использовать преднизолон и ацетилсалициловую кислоту у беременных с АФА и не достигли успеха, поскольку частота рождения живых детей статистически достоверно не возрастала, а вот недоношенных в основной группе было 62% по сравнению с 17% в контрольной. Кроме того, имеются сведения о воздействии аспирина на плод, вызывающее геморрагические состояния у новорождённых. Более того, более часто развивалась артериальная гипертензия (13% против 5%) и сахарный диабет (15% против 5% в контрольной группе).

S. Cowchock (1997), оставляя возможность использования гепарина при наличии признаков тромбозов, призывал с осторожностью подходить к назначению преднизона и иммуносупрессивной терапии (включая иммуноглобулины) при беременности.

Следует особо отметить опасности гормональной терапии беременных. Так, G. Celsi и соавт. (1998) показали, что проникновение глюкокортикоидов через плаценту способствует замедлению роста плода и появлению гипертензии у них уже во взрослом возрасте. Описаны дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у детей, матери которых получали во время беременности гормональную терапию.

Это было подтверждено и в экспериментах, когда использование дексаметазона у беременных животных приводило к снижению у новорождённых массы тела, гипотрофии почек и уменьшению числа гломерул по сравнению с контролем. Считается, что снижение количества нефронов уменьшает площадь клубочковой фильтрации, что и способствует развитию эссенциальной артериальной гипертензии. Очевидно этим и объяснялся более высокий уровень артериального давления (130±4 против 107±1 мм рт.ст. в контроле) у подопытных родившихся животных.

G. Framton и соавторы в 1987 году описали случай, когда после 10 безуспешных попыток сохранить беременность только после введения плазмафереза в комплекс лечебных мероприятий удалось пролонгировать беременность до 34 недель с благополучным родоразрешением. Позднее D. Fulcher и соавторы (1989), также после неоднократных неудачных попыток сохранения беременности и жизни плода с помощью преднизолона и ацетилсалициловой кислоты, добились успеха только  с помощью шести сеансов плазмообмена, что привело к существенному снижению антикардиолипиновых антител и стабилизировало уровень плацентарного кровотока с последующим рождением живого ребёнка.

Опыт Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН [Серов В.Н. и др., 1999; Рогачевский О.В. и др., 2005] в лечении 147 таких больных  с помощью сеансов плазмафереза показал возможность добиться уменьшения активности аутоиммунного процесса со значительным снижением, вплоть до полного исчезновения  волчаночного антикоагулянта, уровней ЦИК (на 26%) и иммуноглобулинов класса Е, М, G (на 16-21%), нормализацией гемостазиограммы, КОС,  парамецийного времени, исчезновением маркеров ДВС-синдрома. Нормализовались показатели транспорта кислорода, РаО2 и насыщения гемоглобина кислородом. У 76% этих больных состоялись своевременные роды, а у 6% при сроке 32-34 недели – с массой тела новорожденных 2,6-3,9 кг, и все дети были живы [Агаджанова А.А., 1999].

Кроме того, оказалось полезным введение курса плазмафереза (трёхкратно через день) и в схему подготовки к экстракорпоральному оплодотворению и переносу эмбрионов у 62 женщин с трубно-перитонеальным бесплодием. Процент наступления беременности из расчёта на один перенос эмбрионов при этом составил 51,6%, в то время как в группе сравнения (50 женщин, у которых проводилась лишь медикаментозная терапия) – 42% (р<0,05). Из наступивших беременностей родами закончились 84,4% (при 71,4% в группе сравнения, р<0,05), с рождением жизнеспособных детей у 100% пациенток [Шубина Т.И. и др., 2008; Фёдорова Т.А. и др., 2009, 2011]. После проведения подготовки к ЭКО с использованием плазмафереза частота возникновения синдрома гиперстимуляции яичников составила 8%, в то время как  в группе сравнения он развивался в три раза чаще (28%) [Фёдорова Т.А. и др., 2004].

В Донецком региональном центре охраны материнства и детства курсы плазмафереза проводились у 80 беременных с антифосфолипидным синдромом, у которых удалось получить 78 (97,5%) жизнеспособных детей, в то время как в группе сравнения (60) прервалось 14 беременностей (23,3%) в I триместре, 10 (16,67%) – во II триместре, 5 новорождённых умерли от синдрома дыхательных расстройств и нарушения мозгового кровообращения [Демина Т.Н. и др., 2004; Чермных С.В. и др., 2004].

Более того, курсы плазмафереза у 33 женщин с преэклампсией на фоне антифосфолипидного синдрома способствовали купированию синдрома гиперкоагуляции со снижением уровня фибриногена на 17%, нормализацией протромбинового индекса, активированного тромбинового времени, снижением степени агрегации тромбоцитов на 18%, уменьшением содержания маркеров ДВС-синдрома – Д-димеров и фибрин-мономерных комплексов в 2,5 - 3 раза, в то время как в группе сравнения (30 женщин с традиционной медикаментозной терапией) наблюдалась лишь тенденция к нормализации этих показателей [Чайка В.К. и др., 2004].

K. Abou-Nassar (2010) у больной с системной красной волчанкой  использовали плазмаферез  профилактически в течение всей беременности ежемесячно с рождением здорового ребёнка. У таких больных находила применение и иммуноадсорбция [KobayashiS. etal. 1992].Положительные результаты плазмафереза отмечены и другими авторами [El-HaiegL.O. etal., 2007; Ельская С.Н., 2009; Баринов В.А. и др., 2012], а также и на нашем собcтвенном опыте [Воинов В.А., 2005, 2010].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Все приведенные факты показывают, что антифосфолипидный синдром встречается значительно чаще, чем его обычно фиксируют и это приводит к запоздалому применению наиболее патогенетически оправданного плазмафереза, или его вообще игнорируют.  Эта проблема ещё ждёт своего решения и дальнейших исследований.

По нашему мнению, при подозрении на возможность такой аутоиммунной патологии требуется её своевременная верификация, а при её подтверждении целесообразно проводить плазмаферез не дожидаясь её манифестирующих проявлений.

Назад
Вы можете оставить свое сообщение с помощью формы ниже:
Спасибо за обращение!

В ближайшее время мы свяжемся с Вами.
Оставьте заявку на обучение, заполнив форму ниже:
Спасибо за обращение!

В ближайшее время мы свяжемся с Вами.
Разработка сайта Seohelp24.ru