Плазмаферез в лечении атеросклероза

Атеросклероз это, пожалуй, наиболее частое и тяжёлое заболевание человека. Он сопровождается сосудистыми расстройствами, основными причинами которых являются нарушения липидного обмена, выражающиеся в накоплении липопротеидов низкой и очень низкой плотности, холестерина, триглицеридов при снижении содержания антиатерогенного фактора –  липопротеидов высокой плотности. Все дальнейшие последствия –  отложения атеросклеротических бляшек в стенках сосудов с сужением их просвета достаточно хорошо известны, также как и главные их проявления: сужение коронарных сосудов - ишемическая болезнь сердца, сужение мозговых сосудов с нарушениями мозгового кровообращения, сужение периферических сосудов, приводящее к гангрене конечностей.

Тем не менее, в патогенезе атеросклероза известную роль играют и аутоиммунные факторы. В первую очередь это относится к антикардиолипиновым антителам. Кроме того, выявляются IgG-антитела к антигенам сосудистого эндотелия, кардиомиоцитов, волокнам проводящей системы сердца и гладкой мускулатуры [Морозов Б.Н. и др., 2006].

Считается, что окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) может изменять их антигенную структуру, что стимулирует появление аутоантител против этих структур с формированием иммунных комплексов, содержащих окисленные ЛПНП+аутоантитела. Эти комплексы способствуют накоплению эфиров холестерина в макрофагах и фибробластах с усилением синтеза таких цитокинов, как IL1  и TNF-a. Возбуждённые макрофаги (моноциты) начинают адгезироваться к эндотелию сосудов и переходить в субэндотелиальное пространство, где освобождение вышеуказанных цитокинов может играть ведущую роль во взаимодействии клеток эндотелия с мононуклеарами, приводящем к прямому или непрямому их повреждению, а также пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки [Lopes-VirellaM.F., VirellaG., 1994; MironovaM. etal., 1997].

Повышенный уровень аполипопротеина (а) [Lp(a)] также способствует повышению хемотаксической активности моноцитов, заставляющей их внедряться через эндотелий сосудов в субэндотелиальные слои, что является первым этапом атерогенного процесса [PoonM. etal., 1997].

Возможна связь между атеросклерозом и иммунным воспалением. Так, «межклеточные молекулы адгезии», выделяемые макрофагами, фиксируются к клеткам эндотелия сосудов и привлекают туда Т-лимфоциты и моноциты, а затем способствуют и миграции их в сосудистую стенку [WatanabeT., FauJ., 1998].

Макрофаги, поглотившие липопротеиды низкой плотности, вакуолизируются («вспениваются») с освобождением ряда цитокинов (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, TNF-a), белков «острой фазы» воспаления (С-реактивный и «стрессорный» белок), которые определяют формирование очага иммунного воспаления с последующим развитием атеросклеротической бляшки. Функцией С-реактивного белка (СРБ) является «узнавание» как инфекционных агентов, так и повреждённых клеток и продуктов их распада. Прямая опсонизация СРБ и активация комплемента способствуют восстановлению тканевых повреждений [VandeVijverL.P.L. etal, 1996; WatanabeTetal., 1996; Нагорнев В.А., Рабинович В.С,1997].

Интересные находки были получены при морфологическом исследовании интимы сосудов после операций эндартерэктомии. В составе атеросклеротических бляшек при этом в 75% случаев были обнаружены Chlamidiapneumoniae, в 35% - цитомегаловирусы и в 10% - вирус Herpessimplex1-го типа. Эти данные указывают на возможную роль и этих возбудителей в патогенезе атеросклероза [ChiuB. etal., 1997]. Инфекция Chlamydiapneumoniaeвозможна в клетках эндотелия и гладких мышц сосудистой стенки, что приводит к локальному воспалению и фиброзу с формированием типичной атеросклеротической бляшки. Наличие такой инфекции стимулирует и выход цитокинов, нарушающих тромборезистивные функции эндотелия и усиливающих контрактильные функции гладких мышц сосудистой стенки [MurrayL.J. etal., 1999].

Бактериальная и вирусная инфекция также считается потенциально инициирующим фактором. Инфекция способствует увеличению вязкости крови, гиперкоагуляции, влияет на профиль липидов плазмы крови. При инфекции грамотрицательными бактериями эндотоксины способствуют появлению свободных радикалов в клетках эндотелия сосудов, которые могут окислять липопротеины. Многие возбудители – E. coliChl. pneumoniaeи цитомегаловирус выделяют особые «термошоковые белки», против которых формируются антитела. Однако антигенные свойства этих белков оказываются близкими к аутоантителам человека, что способствует развитию «антигенной мимикрии». При этом антитела, выработанные против таких возбудителей оказываются в роли антител против аутоантигенов, в частности – антигенов клеток эндотелия сосудов. Поскольку такие аутоантигены остаются на своём месте на протяжении всей жизни, то и сигналы для формирования таких аутоантител поддерживаются бесконечно [MayrM. etal., 1999]. Эти данные заставляют подумать о необходимости своевременного удаления таких антител против возбудителей ещё в течение или по завершении инфекционных процессов, чтобы не успела закрепиться такая патологическая антигенная мимикрия.

Кроме того, места поражения сосудов содержат отложения иммуноглобулинов и комплемента, включая литический «комплекс поражения мембран» С5в-С9, что указывает на активацию комплемента при атеросклерозе.

Немалую роль в патогенезе расстройств кровообращения играют нарушения гемореологии. Возрастание вязкости крови и плазмы зависит от повышения уровня фибриногена и концентрации фракций липидов - общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов. Имеют значение и повышение агрегабильности клеток крови при снижении деформабильности эритроцитов. Всё вместе это предрасполагает к ухудшению текучести крови, особенно при наличии и локальных сужений просвета сосудов на уровне бляшек [WalzlM. etal., 1998]. При наличии антифосфолипидных антител, таких как антитела против β2-гликопротеина I, возрастает агрегационная способность тромбоцитов, способствуя гиперкоагуляции, что представляет особую опасность при наличии сужений сосудов [KandiahD.A. etal., 1998]. Прокоагулянтный статус, выражающийся в повышенном уровне D-димеров на фоне расстройств транспорта липидов способствует повторным тромбозам коронарных сосудов у больных с инфарктом миокарда [MossA.J. etal., 1999].

Давно известна негативная роль курения в генезе сосудистых поражений. При этом, среди многих патогенетических механизмов, играет роль и подавление  освобождения тканевого активатора фибринолиза. Последний стимулирует быстрое освобождение тканевого активатора плазминогена из эндотелия сосудов. В противном случае, возрастает возможность развития тромбозов артерий [NewbyD.E. etal., 1999].

Потенциальным фактором риска развития атеросклероза является возрастание уровня гомоцистеина, возникающего в процессе метаболизма метионина. Активации этого процесса могут способствовать как генетические мутации, так и недостаток фолиевой кислоты и витаминов Ви В12. Возможна роль и недостатка коэнзима, реконвертирующего гомоцистеин в метионин или цистатионин [GreenlundK.J. etal., 1999].

Отложение липидов в стенках сосудов может начинаться уже в юношеском возрасте, что видно по желтоватой окраске интимы сосудов. К 30-ти годам около половины поверхности интимы аорты покрыты этими жировыми отложениями в виде желтоватых полосок. Эти изменения не суживают просвета сосудов и не проявляются клинически. В дальнейшем эти жировые прослойки могут исчезать, но на их местах появляются уже фиброзные бляшки, которые уже могут давать симптомы нарушения кровообращения. Окклюзии развиваются при некрозе, кальцификации фиброзных бляшек и тромбозах в местах их формирования [GerrityR.G., AntonovA.S., 1997].

Во всех этих случаях ведущим механизмом развития болезни является накопление атерогенных и других биологически активных факторов, при котором медикаментозная терапия практически бессильна. Известный эффект достигается с помощью статинов, однако надо помнить, что в таких случаях риск развития рака молочной железы возрастает в 12 раз. Кроме того, гиполипидемический эффект от лечения статинами приводит к таким осложнениям, как повышение активности трансаминаз печени в несколько раз и рабдомиолизу с повышением КФК [Лепаев Ю.В., Ефремова Т.И., 2008]. Следует также отметить, что лечение лекарственными препаратами больных с повышенным уровнем ЛП(а) неэффективно, а у больных заболеваниями печени и аллергиями ещё и опасно [Коновалов Г.А. и др., 2009]. Поэтому чаще всего лечение ограничивается симптоматической терапией, направленной на расширение суженных сосудов. Этому же посвящены и хирургические методы борьбы с атеросклеротическими окклюзионными заболеваниями сосудов.

Однако только эфферентная терапия представляется по-настоящему патогенетической. Учитывая достаточно медленные темпы  воспроизводства и накопления атерогенных продуктов  и, особенно, наличие аутоиммунных механизмов патогенеза атеросклероза, периодические курсы эфферентной терапии позволяют поддерживать приемлемый уровень патологических продуктов и более стойкую ремиссию, особенно в случаях, когда ещё не произошли необратимые органические расстройства кровообращения [Коновалов Г.А. и др., 1998; Гаврилов О.К. и др., 1999; Чебышев А.Н. и др., 2004]. В этих случаях оправданы профилактические курсы плазмафереза в сочетании с УФО крови до двух раз в год.

В случаях токсической гепатопатии на фоне лечения статинами использование курсов плазмафереза с реамберином в качестве плазмозаменителя приводило к значительному  снижению уровней трансаминаз почти до исходного уровня с нормализацией самочувствия и клинических показателей [Лепаев Ю.В., Ефремова Т.И., 2008].

Больным с гиперлипидемией на фоне ИБС существенную помощь оказывает периодическое проведение сеансов плазмафереза с последующей плазмоиммуносорбцией с использованием специальных  колонок «ЛНП Липопак» [Коновалов Г.А. и др., 2008, 2009]. Обнадёживающие результаты  получены и при использовании колонок «Сфероцелл ЛП-М» [Соколов А.А. и др., 2002]. Хорошие результаты по удалению ЛПНП достигнуты при использовании специальных колонок на основе декстран сульфата, через которые пропускают плазму, полученную при плазмаферезе [BambauerR. atal., 2000; KamimuraM. etal., 2002]. При повышенных уровнях  липопротеидов (а) [Лп(а)] при нормальном содержании ЛНП более целесообразно использование специальных колонок «Л(а) Липопак» (ПОКАРД, Россия), что приводит к снижению Лп(а) в среднем на 80% [Афанасьева О.И. и др., 2002]. После единственного сеанса липопротеин-афереза через 24 часа наблюдалось снижение содержания Лп(а) на 51,1%, ЛПНП – на 54,6%, ЛПВП – на 17%, аполипопротеин В – на 39,2%, фракция изгнания возрастала с 64,89% до 67,07%. Через 96 часов эти параметры восстанавливались, но всё равно не достигали исходного уровня [BohlS. etal., 2009].

В случаях развития индуцированного гипергриглицеридемией острого панкреатита плазмаферез позволял снизить их концентрацию с 5430 мг/дл до 403 мг/дл [NakagawaM. etal., 2008].

В случаях использования фибринолитической терапии (стрептокиназы) на 4-6-е сутки наблюдается развитие гиперкоагуляции, которая может быть купирована после 2-3 сеансов плазмафереза. При этом  существенно снижается уровень фибриногена и фибрин-мономерных комплексов [Гофман Е.А., 2003]. Интенсивный плазмаферез может применяться как самостоятельный метод лечения тромбообразования, в том числе и в острой стадии тромбоза, так и в условиях проведения тромболитической терапии.

Возможно использование адсорбционных колонок из декстран-сульфат целлюлёзы [YokoyamaS. etal., 1985; KojimaS., 2001].

Наиболее эффективно улучшают реологию и микроциркуляцию крови каскадная плазмофильтрация, когда полученная одним из методов плазма повторно пропускается через особый микропористый фильтр, который пропускает лишь низкомолекулярные белки (альбумины) и задерживает крупномолекулярные, в том числе и атерогенные липопротеиды [KlingelR. etal., 2003; Коновалов Г.А., 2009; BoshT., WendlerT., 2004]. Каскадный плазмаферез приводит к уменьшению концентрации общего холестерина на 67%, ЛПНП на 72%, ЛП(а) на 70%, триглицеридов на 54%, а ЛПВП всего лишь на 30% [Коновалов Г.А. и до., 2009]. В.М.Крейнес и соавт. (2009) показывают, что с помощью каскадного плазмафереза возможно быстрое и существенное уменьшение выраженности гиперлипидемии, сохраняющееся и через 3 недели после окончания процедур – коэффициент атерогенности уменьшался на 28% за счёт снижения уровня ЛПНП на 37,3% при увеличении ЛПВП на 10,4%. Применение термофильтрации с повышением температуры отделяемой плазмы до 38оС ещё более увеличивает удаление ЛПНП и уменьшает потери ЛПВП [KlingelR. etal., 2004; KrebsA. etal., 2004].

Тем не менее, учитывая достаточно большое разнообразие накапливающихся патологических продуктов – липопротеидов, апопротеидов, холестерина, триглицеридов,  продуктов перекисного окисления липидов, среднемолекулярных олигопептидов, кининов, циркулирующих иммунных комплексов, а возможно, и каких-то аутоантител, достаточно полный терапевтический эффект можно ожидать и от обычного плазмафереза, когда с удаляемой плазмой на 100% удаляются и все находящиеся в ней продукты. При этом  в крови пациентов уровень холестерина снижается на 25%, триглицеридов - на 10%, фибриногена - на 18% при значительном улучшении клинических показателей [Казаков Ф.И. и др., 2008]. При этом следует подчеркнуть, что сами авторы, использовавшие методы плазмообмена криосорбированной аутоплазмой отмечают, что реального увеличения эффективности удаления холестерина и атерогенных липопротеинов по сравнению с обычным неселективным плазмаферезом было не таким выраженным, как это представлялось ранее [Соколов А.А. и соавт., 2007].

Одним из дополнительных показаний к плазмаферезу у больных с дислипидемией является развитие рабдомиолиза при применении статинов, проявляющегося миалгией, миопатией, мышечной слабостью, десятикратным повышением активности креатининфосфокиназы, увеличением уровня креатинина и миоглабина [Коновалов Г.А. и др., 2009].

Ещё более показанным плазмаферез является у больных с атеросклерозом на фоне сахарного диабета. Существенно улучшался и периферический кровоток в нижних конечностях, особенно у больных с диабетическими ангиопатиями. При аневризме брюшной аорты и мультифокальных атеросклеротических поражениях магистральных сосудов плазмаферез способствовал снижению протромбинового и тромбинового времени, спонтанной агрегации тромбоцитов и фибринолиза, а также и вязкости крови [Мухамадеев И.С., 2005].

Положительных результатов при поражении периферических сосудов достигали и лазерным (гелий-неоновым или инфракрасным) облучением крови [Логвинов Н.Л., Самойлова Е.В., 1999; Соколов Е.И. и др., 1999; Шано В.Н. и др., 1999]. Обнаружен выраженный терапевтический эффект внутрисосудистого (как внутривенного, так и внутриартериального) лазерного облучения крови у больных с облитерирующими процессами в сосудах нижних конечностей, позволяющего в 2-3 раза увеличить расстояние, которое может пройти пациент до начала болей в мышцах. После лазерного облучения улучшается коллатеральное кровообращение с наступлением чувства потепления в дистальных отделах конечностей. Удавалось добиться заживления местных некротических язв на пальцах стопы или добиться более быстрой демаркации отделов с необратимыми повреждениями для более экономной ампутации [Галимзянов Ф.И., 1996; Лосев Р.З., Царёв О.А., 1998; Яицкий Н.А. и др., 2006]. Отмечается, что лазерное облучение крови предотвращало ухудшение капиллярного кровотока, наступающего при проведении дискретного плазмафереза [Марченко А.В. и др., 2003]. Кроме того, после квантовой гемотерапии значительно улучшались такие функциональные показатели эритроцитов как деформабельность и агрегационная способность  с нормализацией агрегатного состояния их мембран [Ефимов А.С. и др., 2004]. Положительный эффект в лечениим облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей обеспечивается и при проведении гемосорбции [Перепелица В.Н., 2007]. Проведение программного LDL-афереза с сеансами каждые 2 недели параллельно с приёмом симвастина оказалось намного более эффективным, чем при использовании только этого препарата. Это предотвращало прогрессирование как коронарных, так и периферических стенозов артерий нижних конечностей [KroonA.A. etal., 1996].

 

 

 

Литература к Атеросклерозу

 

Афанасьева О.И., Сусеков А.В., Кухарчук В.В. и др. ЛП(а) аферез – способ лечения больных ИБС с изолированно повышенным уровнем ЛП(а) // Тез. докл. XI конф. моск. общества гемафереза. - М., 2003. - С. 10.

Гаврилов О.К., Новоженова Т.В., Мягкова М.А., Федосеев А.Н. Влияние плазмафереза и плазмосорбции на уровень естественных антител к биологически активным соединениям у больных стенокардией // В сб.: «Сорбционные, электрохимические и гравитационные методы в современной медицине».- М., 1999. – С. 23-24.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              

Гаврилов О.К., Залецкий Л.Л., Борзова Л.В., Лекокмахер С.С. Плазмаферез как метод полифункциональной коррекции агрегатного состояния крови // Тез. докл. IХ конф. моск. общества гемафереза. - М., 2001. - С. 14-15.

Галимзянов А.И. Возможности лазерной и электромагнитно-лазерной терапии в леечнии больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей // Вестн. Хир.. – 1996. – Т. 155Б № 5 –  С. 37-39.

Гофман Е.А. Применение фильтрационного плазмафереза при синдроме Дресслера // Тез. докл. XI конф. моск. общества гемафереза. - М., 2003. - С. 26.

Ефимов А.С., Иванов А.Ю., Шаповалова Н.В. Свойства эритроцитарной мембраны при ишемии нижных конечностей и их коррекция методами квантовой терапии // Труды XII конф. Моск. общества гемафереза. – М., 2004. – С. 23.

Казаков Ф.И., Ровдо И.М., Кирковский В.В., Лапа В.В. Коррекция вторичной дислипидемии у больных сахарным диабетом 1 типа методом плазмафереза // Тез. докл. XVI конф. моск. общества гемафереза. - М., 2008. - С. 86.

Коновалов Г.А., Чебышев А.Н. и др. Применение методов плазмафереза при гиперхолестеринемии и ИБС // Тез. докл. VI конф. моск. общества гемафереза. - М., 1998. - С. 131.

Коновалов Г.А. Селективные методы терапевтического гемафереза. 23-летний опыт применения в клинической практике // Тезисы докл. ХVI конф. Моск. общества гемафереза. – М., 2008. – С. 49.

Конвалов Г.А., Кухарчук В.В., Покровский С.Н. Экстракорпоральные методы лечения дислипидемий // Вестник «МЕДСИ». – 2009. –  № 3. – С. 13-23.

Коновалов Г.А. Иммуносорбционные методы лечения – новая концепция в медицине // Вестник «МЕДСИ». – 2009. –  № 3. – С. 56-63.

Крейнес В.М., Марголин Я.М., Ольшанский А.Г.  Первый опыт использования каскадной фильтрации плазмы // Актуальные вопросы гемафереза, хирургической гемокоррекции и диализа. – М., 2009. – С. – 46.

Лепаев Ю.В., Ефремова Т.И. Применение мембранного плазмафереза с плазмозамещением реамберином для лечения побочных реакций, вызванных статинами // Тез. докл. XVI конф. моск. общества гемафереза. - М., 2008. - С. 87.

Логвинов Н.Л., Самойлова Е.В. Влияние фотомодификации крови на липидный обмен у больных ишемической болезнью сердца  // Тез. докл. VII конф. моск. общества гемафереза. - М., 1999. - С. 92.

Лосев Р.З., Царёв О.А. Гелий-неоновый лазер в лечении больных облитерирующими заболеваниями аорты и периферических артерий. - Саратов.: Изд. Саратовской гос. с/х академии, 1998. - 150 с.

Марченко А.В. Особенности проведения лечебного плазмафереза у больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей // Эфферентная терапия. – 2003. – Т. 9, № 1. – С. 100.

Морозов Б.Н., Могирева И.А., Мебония Н.З. и др. Эффективность применения плазмафереза при микроваскулярной стенокардии и радиоизотопные методы исследования // Тез. докл. XIVконф. моск. общества гемафереза. - М., 2006. - С. 27.

Мухамадеев И.С. Влияние плазмафереза на гемостаз и реологию крови у больных с аневризмой брюшного отдела  аорты и мультифокальным атеросклерозом // Тезисы докл. II Всеросс. конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии». - М., 2005. – С. 210.

Нагорнев В.А., Рабинович В.С. Роль иммунного воспаления в атерогенезе // Вопр. мед. химии. - 1997. - Т. 43, вып. 5. - С. 339-345.

Перепелица В.Н. Влияние гемосорбции на клинические проявления ишемии при мультифокальном поражении сосудов // В сб.: «Актуальные вопросы экстракорпоральной терапии», матер. конференции. – М. – 2007. – С. 68-69.

Соколов А.А., Болдырев А.Г., Гуревич К.Я. и др. Анализ свойств отечественного гемосорбента для селективного удаления холестерина и атерогенных липопротеинов «Сфероцелл ЛП-М» в экспериментах exvivo// Тез. докл. Х конф. моск. общества гемафереза. - М., 2002. - С. 174.

Соколов А.А., Гуревич К.Я., Беляков Н.А. Изучение эффектов неселективного плазмафереза и плазмообмена криосорбированной аутоплазмой у больных с атерогенными гиперлипидемиями и атеросклерозом// В сб.: «Актуальные вопросы экстракорпоральной терапии», матер. конференции. – М. – 2007. – С. 40-42.

Соколов Е.И., Давыдов А.Л., Полонский А.К. и др. Изменения реологических показателей крови в зависимости от характера лазерного воздействия  // Тез. докл. VII конф. моск. общества гемафереза. - М., 1999. - С. 131.

Чебышев А.Н., Коновалов Г.А., Смольников И.С. и др. Возможность и безопасность длительного афереза липопротеидов низкой плотности у пациентов с атеросклерозом крупных артерий и гиперхолестеринемией, резистентных к диете и медикаментозной терапии // Труды XII конф. Моск. общества гемафереза. – М., 2004. – С. 78.

Шано В.П., Саламатина М.В., Жук А.Е. Опыт применения внутривенного лазерного освячения крови у больных с сочетанием гипертонической и ишемической болезни сердца  // Тез. докл. VII конф. моск. общества гемафереза. - М., 1999. - С. 152.

Яицкий .А., Агеенко Е.М., Давыденко Т.Е. и др. Внутроисосудистое лазерное облучение крови в комплексном лечении облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей у пожилых и старых больных // Вестн. Хир. . – 2006. – Т. 165, № 4. – С. 34-37.

 

 

Bohl S., Kassner U., Eckardt R. et al. Singl lipoprotein apheresis session improves cardiac microvascular function in patients with elevated lipoprotein(a): detection by stress/rest perfusion magnetic resonance imaging // Ther. Apher. Dial. – 2009. – Vol. 13, № 2. – P. 129-137.

Bosh T., Wendler T.  State of the art of low-density lipoprotein apheresis in year 2003 // Ther. Apher. Dial. – 2004. – Vol. 8, № 2. – P. 76-79.

Chiu B., Viira E., Tucker W., Fong I.W. Chlamidia pneumoniae, Cytomegalovirus and Herpes simplex virus in atherosclerosis of the carotid artery // Circulation. - 1997. - Vol. 96, № 7. - P. - 2144-2148.

Gerrity R.G., Antonov A.S. The pathogenesis of atherosclerosis // Diabetologia. - 1997. - Vol. 40, Suppl. 2. - P. 108-110.

Kamimura M., Matsuo M., Miyahara T et al.  Improvements in artery occlusion by low-density lipoprotein apheresis in a patient with peripheral arterial disease // Ther. Apher. Dial. – 2002. – Vol. 2, № 6. – P. 467-470.

Назад

Вы можете оставить свое сообщение с помощью формы ниже:
Спасибо за обращение!

В ближайшее время мы свяжемся с Вами.
Оставьте заявку на обучение, заполнив форму ниже:
Спасибо за обращение!

В ближайшее время мы свяжемся с Вами.
Разработка сайта Seohelp24.ru