Синдром "Диабетической стопы"

В обзоре рассматриваются особенности патогенеза сахарного диабета, способствующие нарушениям кровообращения периферических сосудов с развитием критической ишемии и гангрены стопы. При этом медикаментозная терапия и даже операции реваскуляризации не всегда в состоянии предотвратить ампутацию не только стопы, но и голени и даже бедра. С помощью плазмафереза можно улучшить периферическое кровообращение и ограничить уровень ампутации.

Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая стопа, ишемия, плазмаферез.

 Сахарный диабет имеет распространение от 2,5 до 3,8% в популяции с удвоением числа больных каждые 10-15 лет. Среди лиц старше 70 лет сахарный диабет встречается уже в 10% случаев [4]. В России – около 10 млн больных диабетом [10]. Сахарный диабет 2-го типа встречается в 10-20 раз чаще, чем инсулинзависимый диабет.

При диабете резко усиливается образование модифицированных гликированных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Образование иммунных комплексов с участием гликированных ЛПНП усиливает их атерогенность и способствует прогрессированию атеросклероза [11].

При сахарном диабете 2-го типа также выявляются выраженные метаболические сдвиги у таких больных, склонных к ожирению [53]. Надо иметь в виду, что характерный для сахарного диабета 2-го типа так называемый метаболический синдром или синдром инсулинорезистентности закономерно сопровождается не только нарушением толерантности к глюкозе, но и дислипидемией, артериальной гипертензией с висцеральным типом ожирения, а также протромботическим статусом [7,  34].

У лиц с «центральным» типом ожирения, высоким уровнем общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов очень низкой плотности, повышенным артериальным давлением риск поражения сосудов возникает ещё при «додиабетическом» (менее 6,1 ммоль/л) уровне глюкозы [42].

Расстройства микроциркуляции при диабете усугубляются более высокой вязкостью крови, обусловленной увеличением содержания фибриногена, фибронектина, фактора Виллебранда, С-реактивного белка [63].

В настоящее время распространённость метаболического синдрома приобретает характер эпидемии, особенно, когда он начинается в детском возрасте, что в дальнейшем приводит к более раннему развитию атеросклероза [1]. Исследования показали прямую зависимость степени инсулинорезистентности с нарастанием периферического сосудистого сопротивления, артериального давления и снижения кровотока по периферическим сосудам [32].

Продолжительная гипергликемия  приводит к гликации белков. Гликация коллагена может провоцировать атерогенез поступлением липопротеидов во внеклеточный матрикс, делая его более подверженным к окислительной модификации. Исследования последних лет показывают, что при диабете развивается «оксидантный стресс». В результате снижения антиоксидантного статуса возрастает продукция свободных радикалов, энзиматические расстройства, что во многом определяет вторичные органные осложнения при диабете [51]. Даже при нормальном уровне липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) могут выявляться маркеры их оксидации, такие как антитела к оксидированным ЛПНП и ЛПНП-содержащие иммунные комплексы, что представляется фактором, предрасполагающим к развитию поражений сосудов [52]. Тем не менее, попытки улучшить состояние сосудов с помощью длительного приёма антиоксидантов (витамина Е) не приводили к желаемому результату [61].

Кроме того, имеется связь диабета с возрастающей наклонностью к тромбозам на местах атероматозных поражений. При диабете возрастают адгезивность и агрегация тромбоцитов, а также уровни различных факторов коагуляции и ингибиторов антикоагулянтного тканевого плазминогена, что и способствует потенциально прокоагулянтному состоянию [59].

Диабетическая микроангиопатияхарактеризуется нарушением структуры базальной мембраны капилляров, отложением липопротеидов низкой плотности в стенке сосудов и пролиферацией там гладкомышечных клеток. Сопутствующая нейропатия способствует сужению артериол и прекапилляров с возрастанием потока крови по артерио-венозным шунтам, что ещё более обедняет питание и газообмен периферических тканей. Это сопровождается усилением циркуляции крови в коже с повышением температуры её поверхности. Поэтому, наряду со снижением чувствительности из-за нейропатии, могут быть и ощущения жара и жжения кожи стоп, ночных болей [5].

Выявлена достаточно чёткая связь диабета и атеросклероза. При этом происходит формирование антитканевых аутоантител (антисосудистых и «склеротических») и циркулирующих иммунных комплексов, накопление комплемента и его С3-фракции. Если диабет сопровождается и артериальной гипертензией, то описанные  иммунологические расстройства протекают ещё более интенсивно и способствуют атеросклеротическим поражениям как коронарных, так и периферических сосудов. При этом, эти иммунологические сдвиги предшествуют клиническим сосудистым проявлениям [45].

Эндотелий сосудов при диабете имеет меньшие способности для синтеза вазодилататоров и производит больше вазоконстрикторов и прокоагулянтов. Эти особенности усугубляют сосудистые расстройства при диабете. В частности, эндотелий сосудов при диабете и  1-го и 2-го типов обладает меньшей способностью синтеза NO, что способствует развитию локальной вазоконстрикции [52].

Нарушения кровообращения из-за сужения просвета сосудов усугубляются возрастанием склонности к тромбообразованию. Ведущую роль в этом играет наблюдаемая при сахарном диабете активация тромбоцитов с освобождением их микрочастиц и прокоагулянтов [46,  49].

Жировая ткань является важным источником продукции эндогенного TNF-a, а экспрессия этого цитокина нарастает при ожирении [29]. Возрастание уровня кетоновых тел способствует большей интенсивности перекисного окисления липидов и гидроксильных радикалов как в эндотелии сосудов, так и в эритроцитах при диабете 1-го типа, что способствует развитию сосудистых осложнений [38].

Попытки использования препаратов, направленных против гиперхолестеринемии, могут приводить и к ряду побочных осложнений. Так, клофибрат  эффективно снижал содержание атерогенных липидов, но у больных сахарным диабетом увеличивалась смертность от несердечных болезней. В частности, на 68% возрастала смертность от опухолевых заболеваний [22]. Более того, при лечении статинами у больных диабетом 2 типа более значительно снижалось содержание антиатерогенных ЛПВП и повышалась концентрация триглицеридов, чем у больных без диабета [23].Кроме того, гиполипидемический эффект от лечения статинами приводит к таким осложнениям, как повышение активности трансаминаз печени в несколько раз и рабдомиолизу с повышением креатининфосфокиназы (КФК) с признаками нарастающей мышечной слабости [9, 27, 33].

 

Окклюзионные заболевания сосудов с нарушениями как центрального, так и периферического кровообращения являются почти постоянными и достаточно тяжёлыми спутниками диабета. По данным национальной комиссии США по сахарному диабету эти больные в 5 раз чаще поражаются гангреной конечностей (синдром «диабетической стопы») [12]. Беспокоят субъективные жалобы на ломоту в теле и боли в мышцах. В патогенезе этих расстройств определяющую роль играет отложение сорбитола в периферических нервах с активизацией так называемого полиолового шунта, что снижает интраневральный кровоток и приводит к хронической гипоксии с функциональными и структурными нарушениям в нервных стволах. Возникают условия и для сегментарной демиелинизации нервных волокон с замедлением скорости проведения нервного возбуждения. Наступающая полинейропатия сопровождается нарушениями как двигательных, так и чувствительных нервных волокон, а также и элементов вегетативной системы. Проксимальная диабетическая нейропатия сопровождается выраженным болевым синдромом вследствие воспалительных поражений нервов у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом 2-го типа в возрасте старше 50 лет. Сильные боли не всегда поддаются стероидной и цитостатической терапии [58]. Двигательная нейропатия является причиной мышечной слабости, атрофии и парезов. Сенсорная нейропатия приводит к ослаблению «сторожевой» чувствительности к боли, сдавлению и термическим повреждениям. Поэтому мелкие травмы остаются незамеченными. Больной не реагирует на длительные сдавления, даже обувью, что нарушает питание отдельных участков нижней конечности. Вегетативные расстройства сопровождаются состоянием, аналогичным симпатэктомии с функциональными нарушениями микроциркуляции. Всё это резко повышает риск развития трофических язв и гангрены участков стопы [5, 43, 55].

Образовавшиеся трофические язвы, как правило, не имеют тенденций к заживлению, прогрессируют и неминуемо ведут к ампутации не только стопы, но и голени, а нередко и бедра. При этом более чем у половины таких больных в течение последующих 5 лет возникает необходимость ампутации и контралатеральной конечности. В США, где диабетом страдают около 16 млн человек, ежегодно производится 50-60 тысяч ампутаций конечностей [64].

Язвы стопы являются наиболее частой проблемой у больных диабетом 2 типа. Синдром «диабетической стопы» встречается у 15% из 200 миллионов больных диабетом во всём мире [24].

Присоединение инфекции и гангрены при этом часто приводят к необходимости ампутации [37, 48, 65, 67]. Септические осложнения при этом являются и частой причиной смерти после операций [60].

При наличии диабетических язв нижних конечностей риск смертности в течение 5 лет колеблется от 43% до 55% и достигает 74% для больных, перенесших ампутации. Сердечно-сосудистые заболевания при этом  являются основными причинами смерти [54]. Причём, в ближайшие 10 месяцев смертность у больных, перенесших высокую ампутацию, значительно выше, чем после щадящих ампутаций [39].

 В странах Запада более 60% нетравматических ампутаций выше- или ниже колена проводится у больных диабетом [24]. В странах Востока ампутации ниже колена проводились у 72% и выше колена – у 27% больных диабетом [35]. В когортном исследовании, проведенном в г. Турку (Финляндия) за период 1998-2002 годов частота ампутаций, как выше-, так и ниже колена, при окклюзивных заболеваниях артерий нижних конечностей составила 24,1 на 100 000 населения за 1 год.  В таком же исследовании, охватывающем Францию, необходимость ампутаций нижних конечностей возникала у 15.353 человек, среди которых 7.955 были больны диабетом. В последнем случае частота ампутаций составила 378 на 100.000 населения. При этом необходимость ампутаций была в 12 раз выше у больных диабетом, чем в других случаях [31]. Причём, в 40% случаев ампутации проводились больным, у которых ранее не было отмечено признаков нарушений артериального кровообращения нижних конечностей и главной причиной оказывался диабет и полинейропатия [20].

У 34% ампутированных пациентов потребовалась повторная ампутация. Смертность в этой группе (210 больных) за год составила 52%, и общая смертность за этот период составила 80% [56].   Необходимость повторной  ампутации возникала от 23% до 60,7%  больных в ближайшие 3 года. Причём, реампутации контрлатеральной конечности проводились чаще, чем ипсилатеральной [62].  Из 3565 больных в течение года потребовалась повторная ампутация у 26%, а более 30% из них умерли. Общие затраты на лечение таких больных в США составили 4,3 млрд долларов [26].

Всего же в США на 2007 год было зарегистрировано 17,5 млн больных диабетом, а общие затраты на их лечение составили 174 млрд долларов [18].

Некротические процессы нижних конечностей у больных диабетом могут ограничиваться  подкожной клетчаткой, развитием фасциита и даже некрозом мышечных масс. В таких случаях необходимость высокой ампутации возникает у 7,3%, 20,9% и 53,2% соответственно [19, 36]. Высокие ампутации оказывались необходимыми и после щадящих ампутаций стопы в случаях активизации воспаления мягких тканей или остеомиелита [65].

У больных диабетом, которым потребовались высокие ампутации, обнаруживались и признаки облитерирующего артериосклероза сосудов нижних конечностей [47]. Из 210 больных с гангреной стопы ампутации были проведены у 110 (52%), из них у 45 потребовалась ампутация выше- или ниже колена.

Операции реваскуляризации (периферическая ангиопластика или сосудистые протезы) позволяют отложить ампутации при синдроме диабетической стопы, однако в тех случаях, когда они невозможны или не эффективны, показания к ампутации возникают значительно чаще [30]. В таких случаях высокие ампутации оказывались необходимыми у 13,4% больных, причём после в 8б,2% случаев они были проведены после  периферической ангиопластики, в 21,1% - после сосудистого шунтирования и в 59,2% - в группе больных, которым операции реваскуляризации не производились. При этом, рестенозы развились у 16,7% больных, тромбозы шунтов – у 6,4% и рецидивы язв – у 12,6% больных. Критическая ишемия контрлатеральной конечности развились у 39,9% больных и у 6,7% из них потребовалась высокая ампутация. За четырёхлетний период наблюдений 49,82% этих больных умерли, главным образом из-за коронарной недостаточности [28]. Следует отметить, что операции реваскуляризации более эффективны при недиабетических окклюзионных поражениях сосудов нижних конечностей [25].

Чаще всего используются методы санации язвенных поверхностей, ортопедические способы разгрузки повреждённых участков стопы, сеансы гипербаротерапии, термографический контроль и другие [37, 44].

 

Эфферентная терапия.

 Таким образом, наличие как иммунных, так и метаболических сдвигов при этой форме диабета делают обоснованным использование эфферентной терапии на всех этапах формирования болезни. Она является практически единственным способом коррекции этих осложнений – ликвидации вторичных метаболических расстройств. Только с помощью плазмафереза можно удалить многочисленные повреждающие факторы, такие как ЦИК, гликопротеины, липиды, мочевую кислоту, эндотелины, антитела к инсулину и другие [16]. Плазмаферез при сахарном диабете приводит к уменьшению жажды, полиурии, кожного зуда, снижению уровня гликемии, глюкозурии, улучшению реологии крови и микроциркуляции, и, что особенно важно, повышению чувствительности клеточных рецепторов к инсулину [6, 7].

И действительно, многочисленные работы указывают на благоприятные результаты такого лечения, его корригирующее влияние на углеводный, липидный обмен, коагуляционные факторы у больных сахарным диабетом, особенно в сочетании с ИБС [13].  С помощью плазмафереза удаляются индукторы агрегации клеток крови (фибронектин, фактор Виллебранда, фибриноген, тромбоспондин) [8]. При этом улучшается чувствительность к лекарственным препаратам, в том числе и сахароснижающим [14].

А.О.Гаврилов и соавт. [3] описывали восстановление расстройств микроциркуляции после курсов плазмафереза с увеличением дистанции безболевой ходьбы, заживлением  трофических язв или отсрочкой ампутаций при гангренах пальцев стопы. Это подверждает и наш собственный опыт использования мембранного плазмафереза при диабетических ангиопатиях [2]. Имеются свидетельства о положительном эффекте плазмафереза и при трофических язвах голеней, развивавшихся на почве варикозного расширения вен или некротического васкулита [15].

Лечение длительно незаживающих трофических язв «диабетической стопы» оказалось эффективным и с помощью каскадного плазмафереза (реофереза) [14, 17, 21, 40]. Реосорбция при пропускании плазмы через специальные аффинные колонки с сефарозой позволяли существенно уменьшать концентрацию фибриногена, фибрина и других продуктов деградации, что существенно улучшало микроциркуляцию при синдроме диабетической стопы [41, 57, 66].

В отличие от медикаментозной терапии (алпростадила, пентоксифиллина), плазмаферез способствует более значительному снижинию агрегации эритроцитов и тромбоцитов за счёт удаления индукторов их агрегации (фибронектина, фактора Виллебранда, фибриногена, тромбоспондина) [8].

Таким образом, приведенные данные указывают на актуальность проблемы «диабетической стопы» и перспективность использования методов эфферентной терапии, главным образом плазмафереза, при лечении этой тяжёлой сосудистой патологии у больных диабетом.


Литература

1. Беляков Н.А., Чубриева С.Ю. Сахарный диабет как основной компонент метаболического синдрома // Мед. акад. ж. – 2008. – Т. 8, № 1. – С. 116-127.

2. Воинов А.В., Воинов В.А., Карчевский К.С., Либов И.В. Плазмаферез в лечении диабетических ангиопатий // Тез. докл. XI конф. моск. общества гемафереза. - М., 2003, - С. 20.

3. Гаврилов А.О, Епифанова Н.Ю., Королёв М.Л. и др. Регуляция системных нарушений агрегатного состояния крови у больных пожилого и старческого возраста . – М., 2003. – 113 с.

4. Галенок В.А., Жук Е.А. Об особенностях иммуногенеза и иммунокоррекции сахарного диабета // Тер. арх. - 1995. - Т. 67, № 10. - С. 7-12.

5. Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю. Синдром диабетической стопы. – М., 1998. – 138 с.

6. Калинин А.П., Неймарк М.И. Эфферентная терапия в комплексном лечении эндокринных заболеваний аутоиммунного генеза. - М., 1994. - 30 с.

7. Кивва В.Н., Ануфриенко В.Ф., Редькина Л.В., Черкашина С.Ф. Применение плазмафереза в комплексной терапии метаболического синдрома Х // Тез. докл. VII конф. моск. общества гемафереза. - М., 1999. - С. 72.

8. Кудрицкий С.Ю., Левин Г.Я.  Сравнительный анализ влияния медикаментозной терапии и плазмафереза на агрегацию клеток крови у пациентов с синдромом диабетической стопы // RevistaOzonoterapia. – 2009. – Т. 3, № 1. – С. 202-205.

9. Лепаев Ю.В., Ефремова Т.И. Применение мембранного плазмафереза с плазмозамещением реамберином для лечения побочных реакций, вызванных статинами // Тез. докл. XVI конф. моск. общества гемафереза. - М., 2008. - С. 87.

10. Либман Е.С. Современные задачи социальной офтальмологии // Труды VII съезда офтальмологов России. – М. – 2000. – Ч. 2. – С. 250.

11. Нагорнев В.А., Денисенко А.Д. Сахарный диабет и атеросклероз // Мед. акад. ж. – 2008. – Т. 8, № 1. – С. 159-167.

12. Новиков В.К. Патофизиологические основы комбинированного лечения сахарного диабета: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. - М., 1998. - 27 с.

13. Соколов Е.И. Диабетическое сердце. – М:Медицина. – 2002. – 415 с.

14. Хаютина Т.Л., Балаболкин М.И., Коновалов Г.А. и др. Пути коррекции липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа // Вестник МЕДСИ. – 2008-2009. – № 2. – С. 38-43.

15. Чердынцев М.Г., Румянцев Н.Н., Путцшков А.Ю., Теребов С.Д. Применение плазмафереза при лечении трофических язв голеней Труды XVI конф. Моск. общества гемафереза. – М., 2008. – С. 50.

16. Шелухин В.А., Костюченко А.Л. Эфферентная терапия при заболеваниях и поражениях почек // Эфферентная терапия / Под ред. А.Л.Костюченко. – СПб: Фолиант, 2003. – С. 268-302.

17. Agishi T., Kaneko I., Hasuo Y. et al. Double Filtration plasmapheresis // Ther. Apher. – 2000. – Vol. 4, № 1. – P.29-33.

18. American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the U.S. in 2007 // Diabetes Care. – 2008. – Vol. 31, № 3. – P. 596-615.

19. Aragón-Sánchez J., Quintana-Marrero Y., Lázaro-Matínez J.L.  et al. Necrotizing soft-tissue infections in the feet of patients with diabetes: outcoce of surgical treatment and factors associated with limb loss and mortality // Int. J. Low Extrem. Wounds. – 2009. – Vol. 8, № 3. – P. 141-146.

20. Armstrong D.G., Lavery L.A., Harkless L.B., Van Houtumn W.H. Amputation and reamputation of the diabetic foot // J. Am. Podiatr. Med. Ass. – 1997. – Vol. 87, № 6. – P. 255-259.

21. Bláha M., Rencová E., Bláha V et al.The importance of rheological parameters in therapy of microcirculatory disorders // Clin. Hemorheol. Microcirc. – 2009. – Vol. 42, № 1. – P. 37-46.

22. Boumendil E.F. Mortality from non-cardiovascular disease and diabetes mellitus // Lancet. – 1998. – Vol. 351, № 9102. – P. 598-599.

23.  Bruckert E., Baccara-Dinet M., Aschwege E. Low HDL-cholesterol is common in European Type 2 diabetic patients receiving treatment for dyslipidemia // Diabet. Med. – 2007. – V. 4, № 3. – P. 388-391.

24. Dalla Paola L., Faglia E. Treatment of diabetic foot ulcer: an overview strategies for clinical approach // Curr. Diabetes Rev. – 2006. – Vol. 2, № 4. – P. 431-447.

25. Dick F., Diehm N., Gailimanis A. et al. Surgical or endovascular revascularization in patients with critical limb ischemia: influence of diabetes mellitus on clinical outcome // J. Vasc. Surg. – 2007. – Vol. 45, № 4. – P. 751-761.

26. Dillingham T.R., Pezzin L.E., Shore A.D. Reamputation, mortality, and health care costs among persons with dysvascular lower-limb amputations // Arch. Phys. Med. Rehabil. – 2005. – Vol. 86, № 3. – P. 480-486.

27. Dirks A.J., Jones K.M. Statin-induced apoptosis and skeletal myopathy // Am. J. Physiol. Cell Physiol. – 2006. – Vol. 291, № 6. – P. 1208-1212.

28. Faglia E., Clerici G., Clerissi J. etr al.  Long-term prognosis of diabetic patients with critical limb ischemia: a population-based cohort study // Diabetes care. – 2009. – Vol. 32, № 5. – P. 822-827.

29. Fernandez-Real J.-M., Broch M., Ricart W. et al. Plasma level of the soluble fraction of tumor necrosis factor receptor 2 and insulin resistance // Diabetes. – 1998. – Vol. 47, № 11. – P. 1757-1762.

30. Ferraresi R., Ctntola M., Ferlini M. et al.Long-term outcomes after angioplasty of isolated, below-the-knee arteries in diabetic patients with critical limb ischemia // Eur. J. Endovasc. Surg. – 2009. – Vol. 37, № 3. – P. 336-342.

31. Fosse S., Hartemann-Heurtier A., Jacqueminet S. et al. Incidence and characteristics of lower limb amputations in people with diabetes // Diabet Med. – 2009. – Vol. 26, № 4. – P. 391-396.

32. Fossum E., Hoieggen A., Moan A. et al. Relationship between insulin sensitivity and maximal forearm blood flow in young men // Hypertension. - 1998. - Vol. 32, № 5. - P. 838-843.

33. Frank R.E., Jr. Statin induced myopathy // J. nInsur. Med. – 2009. – Vol. 41, № 2. – P. 132-135.

34. Grundy S.M. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome // Am. J. Cardiol. – 1999. – Vol. 83, № 9B. – P. 25-29.

35. Hazmy W., Mahamud M., Ashikin N. et al. Major limb amputatuions in Seremban Hospital: a review of 204 cases from 1997-1999 // Med. J. Malaysia/ - 2001. – Vol. 56, Suppl. C. – P. 3-7.

 36. Hedetoft C., Rasmussen A., Fabrin J., Kolendorf K. Four-fold increase in foot ulcers in type 2 diabetic subjects without an increase in majority amputations by a multidisciplinary setting // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2009. – Vol. 83, № 3. – P. 353-357.

37. Hunt D. Diabetes: foot ulcers and amputations // Clin. Evid. (Online). – 2009. – Jan 12. – pii: 0602.

38. Jain S.K., McVie R. Hyperketonemia can increase lipid peroxidation and lower glutatione levels in human erytrocytes in vitro and in type 1 diabetic patients // Diabetes. – 1999. – Vol. 48, № 9. – P. 1850-1855.

39. Izumi Y., Satterfield K., Lee S. et al. Mortality of first-time amputees in diabetics: a 10-year observation // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2009. – Vol. 83, № 1. – P. 126-131.

40. Klingel R., Mumme Ch., Fassbender T. et al. Rheoferesis in patients with ischemic diabetic foot syndrome: results of an open label prospective pilot trial // Ther. Apher. Dial. – 2003. – Vol. 7, № 4. – P. 444-455.

41. Koll R.A., Klinkmann J., Richter W.O. PheoSorb: a specific adsorber for fibrinogen elimination in clinical situations with impaired rheology // Artif. Organs. – 2002. – Vol. 26, № 2. – P. 145-151.

 42. Laakso M. Hyperglycemia and cardiovascular disease in type 2 diabetes // Diabetes. - 1999. - Vol. 48, № 5. - P. 937-942.

 43. Laing P. The development and complications of diabetic foot ulcers // Am. J. Surg. - 1998. - Vol. 176, № 2A Suppl. - P. 11-19.

44. Lawall H., Diehm C. Diabetic foot syndrome from the perspective of angiology and diabetology // Orthopade. – 2009. – Vol. 38, № 12. – P. 1149-1159.

 45. Mantov S., Raev D. Additive effect of diabetes and systemic hypertension on the immune mechanisms of atherosclerosis // Int. J. Cardiol. - 1996. - Vol. 56, № 2. - P. 145-148.

46. Mazzanti L., Robini R.A., Fumelli P. et al. Altered platelet membrane dynamic properties in type 1 diabetes // Diabetes. - 1997. - Vol. 46, № 12. - P. 2069-2074.

        47. Miyajima S., Shirai A., Yamamoto S. et al. Risk factors for major amputations in diabetic foot gangrene patients // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2006. – Vol. 71,  № 3. – P. 272-279.

48. Nielson D.L., Ali Y. Diabetic foot infections: time to change the prodnotic concept // J. Am. Podiatr. Med. Ass. – 2009. – Vol. 99, № 5. – P. 454-458.

 49. Omoto S., Nomura S., Shouzu A., Significance of platelet-derived microparticles and activated platelets in diabetic nepropathy // Nephron. – 1999. – Vol. 81, № 3. – P. 271-277.

 50. Orchard T.J., Virella G., Forrest K. Y.-Z. et al. Antibodies to oxidized LDL predict coronary artery disease in type 1 diabetes // Diabetes. – 1999. – Vol. 48, № 7. – P. 1454-1458.

51. Portero-Otin M., Pamplona R., Ruiz M.C. et al. Diabetes induces an impairment in the proteolytic activity against oxidized proteins and a heterogenous effect in nonenzymatic protein modifications in the cytosol of rat liver and kidney // Diabetes. – 1999. – Vol. 48, № 11. – P. 2215-2220.

52. Poston L. Endothelial control of vascular tone in diabetes mellitus // Diabetologia. - 1997. - Vol. 40, Suppl. 2. - P. 113-114.

53. Prins J.B., Niesler C.U., Winterford C.M. et al. Tumor necrosis factor-a induces apoptosis of human adipose cells // Diabetes. - 1997. - Vol. 46, № 12. - P. 1939-1940.

54. Robbins J.M., Strauss G., Aron D. et al.  Mortality rates and diabetic foot ulcers^ is it time to communicate mortality risk to patients with diabetic foot ulceration? // J.Am.Podiatr. Med. Assoc. – 2008. – Vol. 98, № 6. – P. 489-493.

55. Reiber D.E., Lipsky B.A., Gibbons G.W. The burden of diabetic foot ulcers // Am. J. Surg. - 1998. - Vol. 176, № 2A Suppl. - P. 5-10.

 56. Remes L., Isoaho R., Vahlberg T. et al. Major lower extremity amputation in elderly patients with peripheral arterial disease^ incidence and survival rates.

57. Richter O., Mallmann P., van der Ven H., Krebs D. Die TNF-a-sekretion von Peritonealmakrophagen bei Endometriose // Zbl. Gynekol. – 1998. – Vol. 12, № 7. – S. 332-336.

58. Said G., Elgrebly F., Lacroix C. et al. Painful proximal diabetic neuropaty: inflammatory nerve lesions and spontaneously favorable outcome // Ann. Neurol. - 1997. - Vol. 41, № 6. - P. 762-770.

59.  Shantaram V. Pathogenesis of atherosclerosis in diabetes and hypertension // Clin. Exp. Hypertension. - 1999. - Vol. 21, № 1-2. - P. 69-77.

60. Sié Essoh J.B, Kodo M., Djé B.D.V.. et al. Limb amputations in adults in an Ivorian teaching hospital // Niger J. Clin. Pract. – 2009. – Vol. 12, № 3. – P. 245-247.

61. Simons L.A., von Konigsmark M., Simons J. et al. Vitamin E ingestion does not improve arterial endothelial dysfunction in older adults // Atherosclerosis. – 1999. – Vol. 143, № 1. – P. 193-199.

        62.  Skoutas D., Papanas N., Georgiadis G.S. et al. Pisk factors for ipsilateral reamputation in patients with diabetic foot lesions // Int. J. Low Extrem. Wounds. – 2009. – Vol. 8, № 2. – P. 69-74.

63. Solerte S.B., Piovella F., Viola C. et al. Plasma fibronectin, von Willebrand factor antigen, and blood rheology. Association with diabetic microvascular disease // Acta Diabetol Lat. -  1985. – Vol. 22. – P. 239-246.

 64. Steel D.L. Foundation of good ulcer care // Am. J. Surg. - 1998. - Vol. 176, № 2A Suppl. - P. 20-25.

      65. Stone P.A., Back M.R., Armstrong P.A. et al.  Midfoot amputations expand limb salvage rates for diabetic foot infections // Ann. Vasc. Surg. – 2005. – Vol. 19, № 6. – P. 805-811.

 66. Stücker M., Moll C., Rudolph T. et al. Fibrinogen adsorbtion – a new treatment option for venous leg ulcers& // Vasa. – 2003. – Vol. 32, № 3. – P. 173-177.

67. Zgonis T., Stapleton J.J., Girard-Powell V.A., Hagino R.T.  Surgical management of diabetic foot infections and amputations // AORN J. – 2008. – Vol. 87, № 5. – P. 947-950.

Назад
Вы можете оставить свое сообщение с помощью формы ниже:
Спасибо за обращение!

В ближайшее время мы свяжемся с Вами.
Оставьте заявку на обучение, заполнив форму ниже:
Спасибо за обращение!

В ближайшее время мы свяжемся с Вами.
Разработка сайта Seohelp24.ru